然而，由于高血压、糖尿病、慢性肾脏病及超重/肥胖等患病率的逐渐增高，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的患病率呈逐年上升趋势，目前近年来的流行病学数据表明，临床诊断的心力衰竭患者超过50%为HFpEF。HFpEF取代HFrEF已经成为心血管临床实践中的一个重大挑战。
大多数HFpEF患者存在超重/肥胖的临床状态。越来越多的证据表明，超重/肥胖和不仅仅作为心衰患者的合并症存在，而且可能在HFpEF的发生和进展中起关键作用，心外膜脂肪组织可通过炎症作用参与心力衰竭的演变。与肥胖相关的HFpEF患者有非常高的衰弱症状(包括呼吸短促、运动不耐受、肿胀/水肿)负担和体力活动受限的情况，而减重手术或药物（如GLP-1 RA）则可改善全身炎症、减少心外膜脂肪体积，并缓解HFp EF患者的心衰症状。
SUMMIT 临床研究是一项双盲随机对照临床试验，旨在肥胖合并HFpEF患者中，评价GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）治疗对心力衰竭事件风险和生活质量影响的价值。
GLP-1和GIP都属于肠促胰素，是通过人体胃肠道黏膜分泌的多肽，其中，GLP-1能够与胰岛细胞上的受体相结合并影响胰岛素分泌，从而产生降糖的作用，还能够延迟胃排空和控制食欲，进而保持体重；而GIP具有抑制胃酸、胃蛋白酶分泌、影响胰岛素释放、控制肠胃蠕动和排空等作用，故可与GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）协同作用。从而能够显著改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗水平，下调全身血管内炎症和氧化应激水平，保护和改善内皮功能。已经有多项临床研究显示，GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽能够降低超重/肥胖患者的体重，预防、控制甚至缓解2型糖尿病（T2D），显著降低血压水平，减少尿白蛋白排泌，保护肾功能，有利于预防和控制HFpEF的发生和进展。
最近一年内连续发表的二个双盲随机对照临床试验STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM研究获得了HFpEF药物治疗的新突破。STEP-HFpEF表明，GLP-1RA司美格鲁肽（Semaglutide）皮下注射2.4mg/周，在非T2D的肥胖合并HFpEF患者中，能够分别获得体重显著减轻13.3%，堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）显著提高16.6分；而STEP-HFpEF DM显示，司美格鲁肽2.4mg/周治疗T2D的肥胖合并HFpEF患者，能获得9.8%的体重减轻幅度和KCCQ-CSS提高13.7分。STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM研究表明，无论是否合并以T2D，司美格鲁肽能够显著提高超重/肥胖合并HFpEF的运动耐力，改善生活质量。
作为减重药物的另一员猛将，替尔泊肽在SURMOUNT研究中表现出更为强势的减重效果，体重减轻幅度达到12-21%。鉴于STEP-HFpEF的研究结果，有理由期待替尔泊肽也能够在治疗超重/肥胖合并HFpEF中获得一定的受益。
SUMMIT 研究是一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，共纳入731例LVEF至少为50%、BMI至少为30的心力衰竭患者（其中48%为合并T2D），以1:1的比例随机分配，接受替尔泊肽（每周皮下注射一次，最多15mg）或安慰剂治疗至少52周。最终共有364名患者被分配到替尔泊肽组，367名患者被分配到安慰剂组；中位随访时间为104周。SUMMIT研究设立了两个主要结局终点：一是心血管原因死亡或心力衰竭恶化的复合终点（在首次事件发生的时间分析中评估）；二是从基线到52周KCCQ-CSS的变化。
因此，与 STEP-HFpEF/STEP-HFpEF DM研究不同，SUMMIT研究不仅仅评价了替尔泊肽对肥胖合并HFpEF患者生活质量的改善幅度，而且，更具挑战性地进一步考察了替尔泊肽对心力衰竭临床结局事件风险的影响。
结果显示，SUMMIT研究两个主要终点均已达到临床意义的显著性差异。
首先，在第一个主要终点——心力衰竭临床结局事件上，心血管原因死亡或心力衰竭恶化的复合终点事件在替尔泊肽组和安慰剂组分别有36例（9.9%）和56例（15.3%），显示替尔泊肽显著降低心血管死亡风险达38% (HR 0.62；95% CI，0.41 ~ 0.95；P = 0.026)（图1）。
同时，与安慰剂相比，替尔泊肽组的总体心力衰竭恶化事件的风险降低达46%（14.2% vs 8.0%，HR 0.54；95% CI，0.34 ~ 0.85 ），因心力衰竭恶化住院事件的风险降低达56%（7.1% vs 33%，HR 0.44；95%CI 0.22~0.87）。
在另一个主要终点——心力衰竭生活质量评估上，治疗随访至第52周时，替尔泊肽组KCCQ-CSS的平均（±SD）变化为19.5±1.2，而安慰剂组为12.7±1.3(组间差异为6.9；95% CI, 3.3 ~ 10.6；P < 0.001)。
除此之外，所有关键次要终点也均得到满足，接受替尔泊肽治疗的患者表现出运动能力的提高，在治疗随访至第52周时，替尔泊肽显著延长了6分钟步行距离平均18.3米，减轻体重平均11.6%，降低hs-CRP达34.9%，降低SBP平均达4.7 mmHg。
这些结果表明，替尔泊肽显著降低了HFpEF合并肥胖症的成人患者心力衰竭事件恶化的风险，且患者心力衰竭症状和身体限制也显著改善。
SUMMIT研究中替尔泊肽的总体安全性与既往报道一致。替尔泊肽组有23例患者（6.3%），安慰剂组有5例患者（1.4%）发生不良事件（主要是胃肠道）导致试验药物停药。最常报告的不良事件主要与胃肠道有关，严重程度一般为轻度至中度。替尔泊肽组与安慰剂组报告的最常见不良事件分别为腹泻（18.4% vs. 6.3%）、恶心（17.0% vs. 6.5%）和便秘（14.8% vs. 6.0%）。
值得注意的是，SUMMIT研究入组条件中对患者基线NT-proBNP数值并不做强制要求，而对患者运动耐受性和健康状况作出更严格的规定：入组患者的6MWD要求在100至425米之间，KCCQ-CSS为80或更低。之所以这样规定，是研究者认为即使肥胖相关的心衰患者已经存在心脏充盈压力增加和功能受损，也不一定会出现NT-proBNP的显著升高。
与SUMMIT研究不同，参加STEP-HFpEF试验评估司美格鲁肽的患者的基线NT-proBNP水平是SUMMIT试验患者的两倍。一般认为STEP-HFpEF的受试者发生心力衰竭恶化的风险更高一些，但结果显示，SUMMIT试验中出现心力衰竭事件的患者比例更高。尽管如此，在NT- proBNP水平低于200 pg / ml的患者中，替尔泊肽对两个主要终点的影响似乎并没有减弱。这些研究结果表明，不应拘泥于等待NT-proBNP显著升高，才开始启动HFpEF的治疗，因为那样可能会使相当多的本可能获益于替尔泊肽治疗的HFpEF合并肥胖的患者错失早期干预而获益的机会。
此外，与STEP-HFpEF不同，SUMMIT研究终点直接设定为心血管原因导致的死亡或心衰事件恶化的复合终点这一临床结局事件作为主要终点，体现了研究设计者对替尔泊肽治疗肥胖合并HFpEF的自信。
既往在对其他GLP-1RA治疗超重/肥胖的研究分析中显示，研究均存在因体重减轻导致随机分组结果提前泄露的风险。这种风险可能会显著影响随机分组后治疗随访中受试者和研究者对KCCQ或6MWD作为评价指标的客观性。因此，SUMMIT研究以心衰恶化或心血管死亡事件作为主要终点可以在相当大程度上避免研究终点指标上主观因素导致偏倚。SUMM IT研究为改进和完善未来将要进行的代谢调控/减重药物在心衰领域的临床研究终点的设定提供了可借鉴的重要参照。另外，SUMMIT入组条件要求患者BMI至少要达到30，但许多HFpEF患者BMI小于30，但腰高比异常（如>0.5），这可能是一个更可靠的内脏脂肪过剩指标。
从STEP-HFpEF研究到SUMMIT研究的一系列积极且有益的结果，意味着临床研究在HFpEF这一曾经多种药物触礁沉没的领域，医学科学又取得了一项胜利。对肥胖合并HFpEF患者而言，替尔泊肽在满足临床治疗需求上向前大大前进了一步，不仅能提高患者的运动耐力，还能显著降低心力衰竭恶化造成的住院或其它额外医学照护需求，降低医疗费用支出。
许多研究表明，肥胖是导致射血分数正常的心力衰竭发展和严重程度的主要原因。SUMMIT研究为及早启动GLP/GIP受体双重激动剂替尔泊肽治疗肥胖合并HFpEF提供了新的重要支持证据。
但我们更为关心的是心血管事件结局终点风险降低和寿命延长。将GLP/GIP受体双重激动剂替尔泊肽与已经被证实具有显著心血管临床获益的GLP-1RA度拉糖肽进行头对头比较的SURPASS-CVOT试验已经启动。我们有理由对SURPASS-CVOT研究的结果保持乐观，并期待替尔泊肽为更多的糖尿病患者、超重/肥胖患者、以及心力衰竭患者带来更大的生活质量提升和寿命延长。
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