特殊注射剂上市品种概述（5/5）

企业 2024-11-14 16:50 天津

9原位凝胶

由于微球临床使用时通针性差，常常需要比较粗的针头（18G外径1.27mm），导致患者依从性差，加上微球无法采用常规的方式灭菌，只能采用全程无菌操作，而且常常使用大量的有机溶剂，导致生产成本较高。近年来，不少微球产品（如亮丙瑞林，利培酮）陆续开发成原位凝胶。

原位凝胶是一种能在体内给药后发生相转变的液体制剂，在相转变后，装载的药物被包封在凝胶的结构骨架中，随着扩散和骨架溶蚀不断释放，使得原位凝胶具备了良好的缓释、控释乃至脉冲释放的性能。相比PLGA微球，凝胶的载药量更大，注射体积更小，可以用23G甚至27G的细针头注射给药，甚至可由患者独自进行。下图是转化成液晶形式的原位凝胶（Journal of Controlled Release 185 (2014) 62–70）。

9.1基础信息

已上市的凝胶产品信息如下表所示：

由表可知，目前上市产品的凝胶剂主要为乳酸和羟基乙酸聚合物类，其不溶于乙醇、苯甲醇等安全性较高的溶剂，因此多选用NMP和DMSO等有机溶剂；其次，该类产品多使用无菌双注射器混合系统提供。一个注射器预先填充液体输送系统，由可生物降解的PLGA溶解于有机溶剂中，辐照灭菌而得；第二注射器则将原料药过滤除菌冷冻干燥。

使用前联通双注射器，通过混合2个注射器的内容物，药物在聚合物溶液中溶解和悬浮（如下图所示）。注射后，输送系统与体液接触后固化，所产生的可生物降解植入物在一定时间内以受控的方式释放药物。

格拉司琼和复方布比卡因均采用三甘醇聚原酸酯作为凝胶剂，聚原酸酯为膏状半固态物质，溶于二氯甲烷、环己烷等有机溶剂，体内分解成三甘醇（TEG），季戊四醇（PE），三甘醇一元羧酸（TEG酸）。聚原酸酯的酯键对水敏感，在含有水蒸气的环境中会发生断裂，因此处方中要严格控制无水。

后续布比卡因采用乙酸异丁酸蔗糖酯为凝胶剂，它的组成是一个蔗糖分子中的八个羟基，其中二个被乙酸基取代，六个被异丁酸基取代所生成的一种短链酯，在人体内能水解为蔗糖及脂肪酸，对人体无害，属安全的化合物。丁丙诺啡是采用大豆磷脂与油酸甘油酯组成的液晶系统来进行缓释，大大降低了刺激性，这两种配方都可以过滤除菌，增加了生产的便利性。

环丙沙星首个采用温敏水凝胶如泊洛沙姆，样品在2-8℃储藏是溶液状态，给药后，在体温下转变成凝胶，缓慢释放药物。

Somatuline Depot中并不含有缓释材料，而是通过微孔挤出的方式把药物制成直径只有1.4毫米的“细丝”，经过真空干燥后，再切成小颗粒并放入预充注射器中。注射时混入少量的水形成混悬液，药物进入皮下组织后再与体液形成凝胶，从而实现长时间的释放。同样，醋酸地加瑞克也是通过控制原料的初级和次级结构，凝集状态来达到缓释的效果。

9.2案例分享

前文提到国内绿叶是解决了利培酮微球首剂量释放慢，需要口服补充剂量的问题；原研后续的改进思路是利用纳米晶体技术开发了棕榈酸帕利哌酮注射剂；国外其他的改良思路则是凝胶剂。

其中，利培酮凝胶剂处方如下表所示：

9.3国内市场

SOMATULINE的销售额连年递增，是一个十数亿欧元的品种，近几年受到欧洲地区奥曲肽（始于2019）和兰瑞肽（始于2021德国，德国专利2015到期）仿制药的轻微影响，导致增速放缓，主要市场集中在美国，美国地区专利2020年到期，至今尚无仿制药。

亮丙瑞林凝胶剂Eligard的缓释效果可以与主流的亮丙瑞林微球媲美，2017年总销售额就达到了2.9亿美元。

10小结

篇幅不够，小结来凑。

10.1国外状况

分四个时间段对不同制剂上市的数量进行口算，如下图所示

由图可见，胶束纳米粒数量一直较少，可能是受限于聚合物材料和白蛋白的适配性；脂肪乳和脂质体曾经是热点，后来略有下降，当然，脂质纳米粒（LNP）又带来脂质体的第二春；微泡在2010年之后就没有新品种上市；植入剂在21年之后暂没有产品上市，微球在2021年之后上市的两个品种主要是国内开发的利培酮和罗替戈汀，有可能的原因是同类化合物陆续被开发成微晶和原位凝胶；油溶液数量逐年下降，这项缓释技术已逐渐被新的技术所替代。

10.2 国内现状

我国首发上市的数量单手屈指可数，紫杉醇和米托蒽醌脂质体，罗替戈汀微球。可喜的是，同品种首仿上市与国外的时间差在明显缩短，从20年缩短到10年，甚至5年。北京泰德很早就引进日本的技术，开始载药脂肪乳的国产化，曾经先后打造了前列地尔和氟比洛芬酯两款重磅炸弹产品；石药很早就开始脂质体的平台建设，后来开发了紫杉醇和西罗莫司白蛋白纳米粒，最近几年又开始载药脂肪乳的开发；绿叶很早就开始微球的开发，利培酮、戈舍瑞林和罗替戈汀微球均已上市，多个微球产品在研，收购南京思科的紫杉醇脂质体后又进一步拓展了脂质体领域的开发（如罗哌卡因脂质体）；丽珠专注于微球的开发，目前已有曲普瑞林和亮丙瑞林过评上市，多个微球产品在研；恒瑞的紫杉醇白蛋白和布比卡因脂质体以及阿霉素脂质体均通过了一致性评价，齐鲁科伦等也陆续进入特殊注射剂领域。国内布局特殊注射剂的企业如下表所示

10.3个人感受

回到开篇的问题，特殊注射剂是否一篇蓝海？

十年之前，特殊注射剂的确是一篇蓝海，想要进入的企业可以随便畅游，项目可选的空间相当大；集采之后，蓝海变成了赛道，好比你跳入游泳池一条没有人的泳道，刚游没多远，就有人在你前面浮出水面，再往后看，入水了很多游泳健将，马上就能追上你。

如今，载药脂肪乳赛道已经非常拥挤，不适合新入门企业布局。脂质体目前也开始拥挤起来，石药，绿叶，恒瑞等都有通过一致性评价的产品上市，而且该领域主要集中在抗肿瘤药物，特殊注射剂在这一赛道的优势大打折扣。微泡属于超声造影领域，而且单品种属于亿元级别的小品种，仅适合对比剂赛道的企业扩充产品线，也不适合新入门企业布局。白蛋白纳米粒仅适应于紫杉醇，西罗莫司等个别药物，而且已被石药等企业抢先占领；胶束开发的企业较少，但目前上市的产品只有紫杉醇和多西他赛，属于抗肿瘤领域，该领域的开发成本高，市场竞争异常激烈。微晶纳米晶的门槛主要在于设备和化合物结构修饰，目前已上市的产品将来难免会面临激烈的竞争。微球产品也被绿叶、丽珠抢先占领，唯有原位凝胶制剂，相对于其他特殊注射剂，目前的竞争格局较佳。时移世易，普通注射剂已是昨日黄花，特殊注射剂很可能就是明日黄花。

十年之前，项目不顺时可以靠情怀激励自己：“我们不一样，每个人都有不同的境遇…”，醒来又是信心满满的一天；现如今过评之后，即便对着镜子大喊一句“Passion！！！”，内心也会质疑：“我…怎么可以那么自信？？？”

（全文完）

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