特殊注射剂上市产品概述（4/5）

企业 2024-11-13 16:50 天津

接上篇，本次讨论微晶和油剂

7 微晶

微晶是将原料药直接微粉化而得，通过控制粒径的大小来调节体内释放，仅含减少药物颗粒聚集的稳定剂。

7.1产品信息

目前已上市的注射用微晶主要是抗精神病类和HIV的药物，另有两个静脉注射用的纳米晶药物，可惜的是美洛昔康已撤市。

微晶的制备方法可分为三类：Top-Down（自上而下），Bottom-up（自下而上），以及两者结合。其中Top-Down主要包括介质研磨法、高压均质法等。

目前已上市的药物主要采用介质研磨法：将难溶性药物分散于含有稳定剂的水中形成药物的混悬液，然后随进样泵进入纳米研磨机的研磨腔中；研磨腔内含有研磨珠，研磨开始后，棒销和定子与研磨介质连续发生剧烈的撞击；研磨介质作用于药物颗粒，使药物得到充分研磨，从而形成微米或纳米尺度的药物颗粒。研磨法工艺过程相对简单，但由于研磨介质的污染和较长的工艺时间，在微生物负荷/无菌控制方面存在一定风险。

7.2案例分享

Abilify Maintena可提供预充双腔注射器和试剂瓶2种包装，预充的双腔注射器由前室和后室组成，前室含有阿立哌唑一水合物的冻干粉末，后室含有注射用水，临用前可直接将两室混合；试剂瓶包装为药物的冻干粉末和灭菌注射用水的组合包装。

Abilify Asimtufii在 Abilify Maintena 基础之上开发的缓释混悬液，浓度从200mg/ml（复溶后）提高到300mg/ml，单剂量装于单腔预充注射器中。

阿立哌唑存在十多种晶型，阿立哌唑一水合物是水中最稳定的晶型。为了降低晶型转变的风险，将其制备成前药-月桂酰阿立哌唑，不只是溶解度的降低，修饰后只有一种晶型，质量上更容易控制。虽然 Aristada的半衰期较长，但类似于 Abilify Maintena，对于首次使用阿立哌唑的患者，必须在使用 Aristada 的第一个治疗周期内连续 21 天口服阿立哌唑，弥补长效制剂不能尽快达到有效治疗浓度的缺陷。

Aristada Initio是在Aristada基础上开发的纳米晶混悬液，小粒径的药物颗粒可以加快月桂酰阿立哌唑在注射部位的溶出速率，使阿立哌唑快速达到有效治疗浓度，并具有更高的血药峰浓度。首次注射 Aristada 时需联合使用 Aristada Initio 与口服单剂量阿立哌唑。

7.3国内市场

（1）杨森在2009年推出一月一次的棕榈酸帕利哌酮注射剂Sustenna，又于2015年推出了3月一次的棕榈帕利哌酮酯注射液Trinza，2021年更是推出了6个月给药一次的超长效棕榈酸帕利哌酮Hafyera，一年的精神病治疗仅需要注射2次。帕利哌酮国内市场增长较快，特别是棕榈酸帕利哌酮注射液的复合增长率近10年高达54.2%，2021年销售额超过40亿美元。就国内市场而言，所有规格的年销售总额不足3亿元，虽有上涨，但增幅较小。齐鲁和绿叶分别于2023年和2024年获批上市。后续跟进的有科伦，浙江圣兆，石药，丽珠等企业。

（2）长效奥氮平注射剂（1月制剂）于2009年获得美国FDA批准，次年2010年整个奥氮平的品种达到历史销售峰值50.264亿美元，此时的销售贡献主要来自于奥氮平的每日制剂。之后由于奥氮平每日制剂的专利悬崖，面对上述蜂拥而来的仿制药竞品，全剂型奥氮平销售额从2011年的46.22亿美元下降到2012年的17.014亿美元，降幅达到63.19%。从全剂型的销售情况来看，长效奥氮平注射剂并不能很好地完成交接棒，让销售额完成二次上涨，这里面很大原因在于长效奥氮平注射剂具有特有的罕见的注射后谵妄镇静综合征，限制其扩大使用。但是从近年来稳定的销售额来看，且在2021年首次实现同比增长（2011年后），稳定在4~5亿美元左右，足以证明长效奥氮平注射剂的临床价值（基于十数家奥氮平每日制剂的仿制药竞品，推断此时的销售额主要来自尚无仿制药竞品的长效奥氮平注射剂），可能基于其与利培酮微球相比，不需要口服补充剂，与口服奥氮平相比，代谢方面的影响（体重增加、脂质异常、葡萄糖失调）更轻。

（3）FDA批准的阿立哌唑缓释注射剂包括大冢的Abilify Maintena和Alkermes的Aristada，前者的活性物质是阿立哌唑，后者是阿立哌唑月桂酸酯，相比前者，经过成酯处理的阿立哌唑释放时间更长，可达三个月。制备工艺上，二者都对粒度进行了严格的控制，Aristada是典型的纳米晶产品，而Abilify Maintena也使用了类似纳米晶的微粉化技术。市场方面，Abilify Maintena获批时间相对较早，2021年销售额已经达到10亿美元。注射用阿立哌唑1月制剂于2023年进口中国，国内开展仿制的企业有科伦，丽珠，辰欣，恩华。丽珠和辉粒还按2.2类开发了阿立哌唑微球，首次注射后不需要口服制剂补充，提高临床治疗的便利性。

（4）2014年，注射用丹曲林钠混悬剂获得FDA批准（250mg），用于恶性高热。因为市场太小，整体销售额很低，目前尚未进入国内。国内2020年批准的是丽珠的普通粉针（20mg），上市以来销售额只有一百多万元。

（5）纳米碳混悬注射液由重庆莱美药业开发，于2004年在国内上市，用于淋巴结示踪剂。目前年销售额在6亿元左右。

8油溶液

油基储库注射剂（Oil-based depot Injection）通常由药物与油和助溶剂组合而成。其根据药物分散的状态又可分为油溶液，油混悬液和油凝胶。目前已上市的产品主要是油溶液，如下图所示（ https://doi.org/10.1016/j.ejps.2022.106253）。

8.1产品信息

药物是亲脂性，LogP在4以上，通常需要对化合物进行酯化；常用的油包括蓖麻油，菜籽油，芝麻油和椰子油。从时间上看，油剂是最早的长效制剂，而如今已成过去时。

8.2案例分享

以氟维司群为例，两家仿制的处方与原研并不完全一致，如下表所示。

蓖麻油是药液储库的主要溶剂，药物随其扩散和吸收进行缓慢释放，其脂肪酸的组成可能影响药物体内释放；由于乙醇和苯甲醇24小时从注射部位消除，溶解在乙醇和苯甲醇中的氟维司群产生突释的作用，所以用量严格控制；同时还要关注乙醇的质量有关物质的影响。

氟维司群易被氧化降解，首选过滤除菌，鉴于油相体系的粘度较大，需重点关注对过滤器的破坏，过滤速度的影响以及恒流状态下的压力变化幅度。

8.3国内市场

氟维司群注射液2010年进口中国，2017年，氟维司群注射液通过谈判降价43%进入国家医保乙类目录，医保支付标准为2400元/支（5 ml:0.25 g），年治疗费用约5万元。2020年8月，正大天晴的氟维司群获批，斩获首仿，2021年豪森获批。据米内网数据显示，氟维司群注射剂2022年在中国公立医疗机构终端的销售额超过9亿元，原研企业阿斯利康占据市场份额接近67%。目前国内已有10余家企业过评，该产品的集采价已降至150元。

（马上结尾）

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