引言
糖尿病足溃疡（DFUs）是糖尿病的一种常见且危害严重的并发症，发生率高达 8.1%，成为导致糖尿病患者截肢的首要原因[1]。DFUs 因其难治愈、致残率高、致死率高以及复发率高的特点，对患者的健康和生命安全构成了威胁[1]。此外，DFUs 的治疗费用也比较高昂，大约占据糖尿病整体医疗费用的三分之一，给患者及其家庭带来了沉重的经济和社会负担[1]。
目前，临床上针对 DFUs 的治疗主要聚焦于局部伤口的护理，包括清创、感染控制以及敷料的应用等[2]。尽管这些方法可能在一定程度上有助于阻止或控制 DFUs 的进展，但遗憾的是，多数治疗手段尚缺乏坚实的临床证据作为支撑[2]。此外，随着 DFUs 患者每年截肢数量的持续上升，对治疗方法的革新需求就变得愈发急迫[2]。
越来越多的科学证据表明，高血糖会增加促炎 M1 巨噬细胞与促再生 M2 巨噬细胞的比例，因此靶向巨噬细胞表型可能是治疗 DFUs 的潜在有效方法[2]。DFUs 创新药香雷糖足膏由两种活性药物成分——到手香提取物（PA-F4）和积雪草总苷（S1）构成，可以通过粒细胞集落刺激因子介导的途径，促进 M2 巨噬细胞的极化，同时降低炎性 M1 巨噬细胞的活性，从而丰富 M2 巨噬细胞群，促使溃疡从炎症期转变为增殖和重塑期，有效加速伤口的愈合过程[2]。
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研究概述
为了深入验证香雷糖足膏在治疗 DFUs 方面的有效性和安全性，一项多中心的随机对照试验（RCT）由此展开。这是一项发表在 JAMA Network Open 杂志上的 III 期临床研究，涉及美、中（含中国大陆及中国台湾地区）21 家医学中心，纳入 Wagner 1～2 级、面积 1～25 cm² 的 DFUs 患者。患者被随机分至香雷糖足膏治疗组（日 2 次）或敷料对照组（日 1 次或周 2～3 次），治疗 16 周后随访 12 周[2]。研究结果显示：与单用亲水性纤维敷料组相比，香雷糖足膏治疗组在促进 DFUs 愈合方面表现出更显著的疗效，且这种疗效在所有的患者中均保持一致，包括合并 DFU 相关危险因素的患者，同时未发生与治疗相关的严重不良事件[2]。
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研究特点与优势[2]
开创性全球研究：该研究是全球首项针对 DFUs 进行的、探索调节 M1/M2 巨噬细胞试验药物治疗效果的国际多中心 III 期 RCT。
科学严谨的研究设计：研究严格遵守了 PICOS 原则，即患者（Population）、干预措施（Intervention）、对照（Comparison）、结局（Outcome）和研究设计（Study design）的原则，确保了研究的科学严谨性，为结果的可靠性提供了坚实保障。
巨噬细胞极化新视角：研究深入探讨了巨噬细胞在 DFUs 中的作用机制，特别是 M1 和 M2 型巨噬细胞之间的极化过程，以及高血糖如何影响这一过程。为 DFUs 的治疗提供了理论基础。
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研究方法解读[2]
1、研究人群及纳排标准
纳入标准：研究纳入的患者为 2012 年 11 月 23 日至 2020 年 5 月 11 日期间，年龄在 20～80 岁之间，且筛选期或随机分组前 3 个月内基线糖化血红蛋白（HbA1c）< 12% 的 1 型或 2 型糖尿病（按照世界卫生组织标准定义）门诊患者。这些入组患者须合并至少存在 4 周的 Wagner 1 或 2 级（脚踝以下）的特定病症、清创术后面积在 1～25 cm² 之间、无活动性感染的溃疡，且在随机分组前已进行标准治疗。
排除标准：目标溃疡存在无法通过清创彻底清除的坏疽、脓性分泌物或窦道的患者，以及符合美国糖尿病学会和美国足病医学学会定义的夏科神经性骨关节病患者。
共有 236 例患者纳入全分析集（FAS），其中香雷糖足膏组 122 例，亲水性纤维敷料组 114 例。研究流程图见图 1。
图 1 研究流程图
2、结局指标
疗效指标
✔ 主要疗效终点：在为期 16 周的治疗结束时，评估两组患者的创面完全愈合率。完全愈合的定义为皮肤表皮细胞再生，且无分泌物或包扎要求，并分别在两个连续的、每两周一次的研究访视中得到证实。本临床研究由一位独立盲性评估者进行愈合判读。
✔ 次要疗效终点：从基线访视至溃疡完全愈合（首次 100% 再上皮化的访视）的时间、溃疡表面积相对于基线的改变比例（评估至最后一次治疗访视或创面完全愈合时）、溃疡表面积减少 50% 的患者所占比例，以及溃疡感染的发生率。
安全性指标：不良事件发生率、临床实验室指标及生命体征。
3、统计方法
使用卡方检验和逻辑回归模型分析主要疗效终点，采用 Kaplan-Meier 法和对数秩检验计算溃疡完全愈合的时间。此外，采用 Fisher 精确检验对两组在整个治疗期间发生的不良事件进行了比较。
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研究结果解读[2]
1、疗效评价
患者基线特征
在 236 例患者中，患者在性别、年龄、溃疡面积及糖尿病病程、血糖控制等方面的基线特征见表 1。其中 144 例患者（61%）确诊糖尿病的时间超过 10 年，基线时患者的平均 HbA1c 水平为 8.1%，在治疗结束时无显著变化。患者详细基线特征见表 1。
表 1 患者详细基线特征
注：HbA1c：糖化血红蛋白；BMI：体重指数；eGFR：估算肾小球滤过率；ABI：踝肱指数
主要疗效终点
✔ FAS 人群：香雷糖足膏组有 74 例患者（60.7%）在 16 周内实现溃疡完全愈合，而亲水性纤维敷料组则有 40 例患者（35.1%）实现愈合。这一差异在逻辑回归模型中得到验证（OR = 2.84；95% CI：1.66～4.84；P = 0.0001）。
次要疗效终点
✔ 每周完全愈合的累积发生率数据进一步显示，从第 4 周开始，香雷糖足膏组患者达到创面完全愈合的可能性持续上升（图 2），且该组达到完全愈合的中位时间为 98 天，而亲水性纤维敷料组的这一值无法确定，因为该组在治疗期仅 35.1% 的患者创面愈合（P = 0.001）。
图 2 FAS 人群达到溃疡完全愈合的 Kaplan-Meier 曲线图
2、安全性评价
两组患者在治疗期间均未出现具有临床意义的显著性差异。具体而言，香雷糖足膏组有 76 例患者，亲水性纤维敷料组有 77 例患者报告了治疗期间的不良事件。其中，香雷糖足膏组有 7 例（5.7%）不良事件与治疗相关，而亲水性纤维敷料组则有 5 例（4.4%）与治疗相关。值得注意的是，香雷糖足膏组在整个研究期间并未报告任何严重不良事件，而亲水性纤维敷料组发生 1 例相关的骨髓炎案例。
3、亚组分析
溃疡持续时间、溃疡大小以及 HbA1c 水平与 DFUs 预后不良相关。因此，对基线溃疡持续时间（6 个月为分界点）、基线溃疡面积（5 cm² 为分界点）和基线 HbA1c 水平（9% 为截点）进行了亚组分析。分析结果显示，与对照组相比，在 HbA1c ≥ 9%、溃疡持续时间 ≥ 6 个月以及溃疡面积 > 5 cm² 的亚组中，香雷糖足膏组展现出了显著的优势，具有更高的OR（HbA1c ≥ 9% 时，OR：3.14，P = 0.04；溃疡持续时间 ≥ 6 个月时，OR：3.99，P = 0.04；溃疡大小 > 5 cm² 时，OR：4.09，P = 0.009）。
小结
DFUs 是糖尿病常见且严重的并发症之一，给患者带来了沉重的治疗负担。在 DFUs 的发生与发展过程中，一个关键机制是巨噬细胞稳态的失衡，具体表现为促炎的 M1 型巨噬细胞与促再生的 M2 型巨噬细胞之间的比例失调。针对这一机制，靶向调节巨噬细胞表型成为了治疗 DFUs 的新型策略。RCT 研究结果显示，与亲水性纤维敷料相比，香雷糖足膏能够更好地促进 DFUs 愈合，在合并高危因素的 DFUs 患者中具有一致的疗效。因此，香雷糖足膏为 DFUs 患者提供了一种除传统敷料之外的全新治疗选择，这预示着 DFUs 的治疗即将步入精准医疗的新时代。
*本内容仅供医疗卫生人员阅读，相关内容仅供参考不作为诊疗依据
内容策划：于洋
项目审核：李阳
题图来源：图虫创意
参考文献
[1]. 中华医学会内分泌学分会,中国内分泌代谢病专科联盟. 糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2024, 40(07)：565-569.
[2]. Huang YY, Lin CW, Cheng NC, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Netw Open. 2021, 4(9):e2122607.
[3]. 王晓蓉,李炳辉,王知,等. 脱细胞真皮基质对M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转变的影响[J]. 中华实验外科杂志, 2022, 39(09)：1670-1673.
