![]()
自 FDA 批准第一个钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）卡格列净上市以来，大量高质量的研究证据陆续发布，证实 SGLT2i 可带来代谢、心血管、肾脏等领域的全面获益，这些循证证据推动着 2 型糖尿病（T2DM）的治疗从降糖时代进入心肾获益时代。
在安全性方面，与安慰剂相比，使用 SGLT2i 在尿路感染、血容量不足、低血糖、骨折和截肢等方面无统计学差异。使用 SGLT2i 的 HF 患者严重不良反应的发生率明显低于使用安慰剂的患者。但生殖器感染发生率高于安慰剂组。
数据显示，SGLT2i 单药治疗能降低糖化血红蛋白（HbA1c）0.5%～1.2%，在二甲双胍基础上联合治疗可进一步降低 HbA1c 达 0.4%～0.8%。不同 SGLT2i 的降糖效果不同，SGLT2i 主要通过抑制位于肾脏近曲小管的 SGLT2，阻断葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而发挥降糖作用，且不受胰岛素作用及胰岛功能的影响。非高选择性的 SGLT2i，能够同时对 SGLT2/SGLT1 发挥抑制作用，有助于通过对肾脏和肠道的双重机制发挥更好的降糖疗效。此外，相对于高选择 SGLT2i，非高选择性 SGLT2i 由于多了对肠道 SGLT1 的抑制，即使对于估算的肾小球滤过率（eGFR）< 30（mL/min/1.73 m2）的患者，仍然能起到降糖作用。所以，与高选择性 SGLT2i 相比，SGLT1 抑制的相对增加可能在降低 CKD 患者的 HbA1c 水平方面更具有优势。多项大型临床试验结果均显示 SGLT2i 可改善肾脏预后。SGLT2i 类药物肾脏保护作用的核心机制是通过抑制肾小管 SGLT2，Na+ 的重吸收减少，导致远曲小管中 Na+ 浓度升高，致密斑感受到 Na+ 浓度升高后调节肾素的释放，收缩肾小球入球小动脉，降低囊内压，重建管球反馈。此外，SGLT2i 还可在 CKD 发生发展的各环节中发挥作用，多项随机对照试验和 Meta 分析显示，SGLT2i 可干预体重、血糖、血压、高尿酸血症等多种 CKD 危险因素，进而延缓 T2DM 患者 CKD 的进展。已有多项大型随机对照试验显示，SGLT2i 恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净和索格列净可改善 T2DM 或非 T2DM 患者的心血管结局。SGLT2i 降低心力衰竭住院风险的获益较为一致，然而，对主要心血管不良事件（MACE）的获益却存在显著异质性。研究发现，相较于高选择性 SGLT2i，可以同时抑制 SGLT1/2 的非高选择性药物（如卡格列净、索格列净）对于包括心肌梗死和卒中在内的 MACE 获益更佳，提示抑制 SGLT1 可能对 ASCVD 有额外的保护作用。不同 SGLT2i 在我国获批的适用人群、肝功能不全和肾功能不全［估算的肾小球滤过率（eGFR）< 60（mL/min/1.73 m2）］时的剂量调整要求存在差异。根据《钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂联合胰岛素治疗 2 型糖尿病中国专家共识（2023 版）》，我国已获批上市的 SGLT2i 类药物的适用人群及用法详见表 1 ，在肾功能不全和肝功能不全时的剂量调整注意事项见表 2 和表 3。表 1. 我国获批上市的 SGLT2i 适用人群和用法SGLT2i 目前不仅用于 2 型糖尿病患者, 而且被批准用于独立于糖尿病状态的心衰治疗。对于合并高危心血管风险或心血管疾病的 2 型糖尿病患者推荐使用 SGLT2i 以预防心衰住院。根据《心力衰竭 SGLT2 抑制剂临床应用的中国专家共识》，心衰患者使用 SGLT2i 的目标剂量：达格列净 10 mg/d、恩格列净 10 mg/d、卡格列净 100 mg/d、索格列净 200 mg/d、艾托格列净 5 mg/d。根据心衰患者基线血压、体重、血容量、血糖、肾功能等因素，起始治疗时药物剂量可酌情减半；不推荐超目标剂量 SGLT2i 治疗心衰。SGLT2i 通常安全性和耐受性良好, 且具有肾脏保护、利尿和降低高钾血症的作用，有利于 β 受体阻滞剂和 RAAS 抑制剂的起始、耐受和持久使用。建议尽早启动 SGLT2i，以迅速改善心衰患者的临床结局和生活质量。第一步：同时开始使用 β 受体阻滞剂和 SGLT2i，β 受体阻滞剂是治疗 HFrEF 的最有效的药物，尤其是在减少心血管死亡方面；SGLT2i 在降低心衰住院风险方面具有显著作用，这种益处可能会降低 β 受体阻滞剂使用后发生心衰恶化的短期风险。第二步：评估患者对血压和肾功能的耐受性，在第一步的 1～2 周内添加血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）。第三步：评估患者血钾和肾功能的耐受性后，在第二步的 1～2 周内添加盐皮质激素拮抗剂（MRA）。对于已经接受规范心衰治疗的患者：在启动 SGLT2i 时, 需要考虑的主要因素是血压/容量控制。如果血压已经达到或高于所需值（95～100 mmHg），则可以立即启动 SGLT2i；如果血压较低，尤其在接受 RAAS 抑制剂和利尿剂的患者中可能会出现这种情况，可考虑降低利尿剂或其他影响血压药物的剂量，以允许启动 SGLT2i。对于急性心衰（AHF）患者：需病情稳定后再启动 SGLT2i 治疗。AHF 病情稳定需满足: 无症状性低血压或收缩压 ≥ 100 mmHg、24 h 内未使用正性肌力药、6 h 内静脉利尿剂和血管扩张剂未增加剂量。对于处于恶液质状态的心衰患者：不建议使用 SGLT2i 治疗。天津市第三中心医院主任药师 温晓娜
钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）通过独特的不依赖于胰岛素的降糖机制，安全强效降糖，同时还具有显著的心肾保护作用，在为血糖管理提供利器的同时，也为心衰与慢性肾脏病的治疗提供了新的治疗选择，得到了国内外指南与专家共识的一致认可，临床综合获益广泛。
本文结合国内外指南对五种 SGLT2i 的药动学特点、临床获益、适用人群和肝肾功能不全时的剂量调整注意事项、以及着重在心衰治疗中的应用等进行总结，虽然同为 SGLT2i，但五种药物的分子机构和对不同 SGLT 受体的选择性存在差异，各药的药代动力学参数也不尽相同。从临床获益证据来看，五种药物存在一定的差异，启用此类药物时需充分了解各药的特性及患者自身特点，综合评估病情、考量药物的疗效、安全性等因素，平衡获益与风险，有针对性地选择最优方案，加强用药指导及治疗后的监测，确保为患者带来最大化治疗获益。
1. 任婧, 肖新华. 对钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂获益机制的再认识 [J]. 中华糖尿病杂志, 2023,15(7) : 656-661。2. 钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂联合胰岛素治疗 2 型糖尿病中国专家共识（2023 版），中华糖尿病杂志,2024,16(1): 9-19.3. 中国心力衰竭中心联盟专家委员会. 心力衰竭 SGLT2 抑制剂临床应用的中国专家共识 [J]. 临床心血管病杂志,2022,38(8):599-605.
