甲状腺功能亢进症（甲亢）除少数中度、重度甲亢长期服药无效，或停药复发，或不能坚持服药并符合手术条件者采用手术治疗外，通常采用药物治疗。
中国指南推荐[1]治疗药物主要是硫脲类，包括咪唑类和硫氧嘧啶类，前者代表药物是甲巯咪唑（MMI），后者代表药物是丙硫氧嘧啶（PTU）。除严重病例、甲状腺危象、妊娠早期或对 MMI 过敏者首选 PTU 治疗外，其他情况 MMI 应列为首选药物。
美国甲状腺学会/临床内分泌医师学会（ATA/AACE）指南也推荐 MMI 为甲亢首选治疗药物，认为其疗效更好，半衰期和作用持续时间更长[2-3]，但其存在的主要问题为控制临床症状较慢[4-5]。
中国指南推荐[1]的其他治疗药物包括 β 受体阻滞剂（首选 β1、β2 受体阻滞剂盐酸普萘洛尔，但支气管哮喘或喘息型支气管炎患者禁用，此时可用选择性 β1 受体阻滞剂酒石酸美托洛尔）和碘 131（131I）。
尽管中外指南一致推荐 MMI 为治疗甲亢首先药物，但单独应用其疗效仍不十分理想，治疗中常需联合用药。本文仅对 MMI 的联合用药研究进行总结，以供临床参考。
MMI + 普萘洛尔
MMI 主要用于甲亢的内科治疗和甲状腺危象的治疗。MMI 能抑制甲状腺内过氧化酶，从而阻碍酪氨酸耦联、碘化物氧化，起到抑制甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸合成的作用。MMI 可抑制 B 淋巴细胞合成抗体，使得甲状腺刺激性抗体的水平下降。
普萘洛尔可阻断 β1 和 β2 受体，能够降低心脏收缩力和收缩速度，降低心肌耗氧量，改善心脏功能。能够控制心率加快，降低甲状腺危象风险，能够使甲亢患者心悸等高代谢症状迅速得到显著改善，可减轻心脏和周围的甲状腺毒症表现[6]。
临床治疗结果显示[7]，普萘洛尔联合 MMI 治疗原发性甲亢临床疗效更好，可有效改善患者甲状腺激素水平，弱化心理应激反应，且用药安全可靠，显著优于单用 MMI 治疗的对照组。
用药方法：MMI 初始剂量 10 mg 口服，2 次/d，后根据病情调整剂量。MMI 起始剂量 20~40 mg/d，1~2 次/d；也可参照患者的游离甲状腺素（FT4）水平调整：如超过正常值上限（ULN）1.0~1.5 倍：5~10 mg/d；1.5~2.0 倍：10~20 mg/d；2.0~3.0 倍：30~40 mg/d。盐酸普萘洛尔片 10 mg 口服，3 次/d。1 个月为 1 个疗程，治疗 3 个疗程评估疗效。
另有临床研究显示，普萘洛尔联合 MMI 治疗早期轻中度甲亢[8-9]患者可有效降低患者血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、FT4 水平，改善甲状腺功能，缓解骨代谢异常，从而增强心脏功能，提高临床疗效；治疗老年甲亢[10]不仅可以改善患者甲状腺激素水平，还可以在不增加不良反应的同时提高临床治疗效果，显著优于单用 MMI 的对照组。
还有研究发现[11]，两药联合组和单用 MMI 组血糖均低于治疗前（均 P < 0.05），但两组间比较差异无统计学意义（均 P > 0.05）；联合用药组总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白（LDL）均高于对照组（均 P < 0.05），但两组不良反应总对比，差异无统计学意义（P > 0.05）。提示两药单用或联用对血糖、血脂均有影响，临床应注意应对。
MMI + 美托洛尔
美托洛尔对 β1 受体具有高度选择性的阻断作用，不具有部分激活的特性。美托洛尔对冠心病的治疗效果已经得到了普遍的认可。
MMI 和 PTU 二者作用机制均为通过对甲状腺内过氧化物酶的抑制效果发挥出抑制络氨酸的碘化及偶联作用，从而减少甲状腺激素的生物合成，达成控制甲亢临床症状的功效，但两者对甲亢治疗效果的对比尚存在争论。
临床治疗结果显示，MMI 联合美托洛尔治疗甲亢合并冠心病患者，可以改善甲状腺相关激素以及心脏功能指标的恢复，在疗效方面显著优于 PTU + 美托洛尔治疗的对照组（P < 0.05）[12-14]；两组均显示安全性良好，不良反应比较无显著差异（P > 0.05)[12,14]。
用药方法：MMI 每天早中晚各服用 10 mg；琥珀酸美托洛尔缓释片每天早晚各服用 1 片（47.5 mg）。治疗 2 个月评估疗效。
MMI + PTU
有研究提出[15]，PTU 的半衰期较短，药效发挥时间较短，并且较其他硫脲类药物肝毒性的相关性更大，易引起肝功能异常、肝细胞损害、肝炎等，且单独使用 PTU 治疗的疗效还有待提高。而甲 MMI 除具有抗甲状腺功能外，还具有免疫抑制作用，可减轻肝脏损伤，与 PTU 联合治疗甲亢可提高疗效[16]。
临床治疗结果显示[17]，PTU 联合 MMI 治疗甲亢，可以提高治疗效果，促进肝功能恢复，改善甲状腺激素水平，减少不良反应发生，显著优于单用 PTU 治疗的对照组。
用药方法：PTU 起始剂量为 300 mg/d，视病情轻重 150~400 mg/d，最大量 600 mg/d，分次口服。用药后需要等待甲状腺存储的甲状腺激素的消耗，一般在服药 2~3 周后临床症状减轻，4~6 周后代谢状态可以恢复正常，故应在用药 4 周后复查甲状腺功能以评估治疗效果。MMI 口服 30 mg/次，1 次/d，根据患者的症状改善情况调节剂量 ± 5~10 mg/d。连续治疗 12 个月。
另有临床研究显示[18]，口服 PTU 联合 MMI 乳膏（规格：10 g:0.5 g，用精密定量泵压挤出 0.1 g 软膏，均匀涂敷于颈前甲状腺表面皮肤，用手指在涂敷部位轻轻揉擦 3~5 min 以促进药物进入甲状腺内，0.1 g/次，2~3 次/d）治疗妊娠期甲亢患者，可以有效改善患者的甲状腺激素水平和妊娠结局。
MMI + 131I
131I 属于核能放射性核素，释放出来的 β 射线会破坏甲状腺组织结构，促进腺泡萎缩，抑制甲状腺激素分泌，从而达到治疗甲亢的目的[19-20]。
临床治疗结果显示[21-22]，MMI 联合 131I 可有效纠正甲亢患者甲状腺激素代谢紊乱，缓解突眼等症状，抑制骨代谢，提高骨密度，临床疗效显著。
用药方法：MMI 口服起始剂量 10 mg，3 次/d，连续治疗 3 个月。131I 治疗前需根据甲状腺单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、B 超、触诊法等检查评估甲状腺体质量，实际用量 = 每克甲状腺组织的计划用量（kBq/g）× 甲状腺实际重量（g）× 100/甲状腺最高摄碘率（%），空腹口服（由专科医生指导在院内用药）。
MMI + 左甲状腺素 + 达格列净
甲亢和糖尿病关系密切，是糖尿病常见的并发症。糖尿病和甲亢可以相互作用，甲亢能引起患者血糖升高，还能使胰岛素水平不足以满足生理需要，致使患者的糖代谢出现紊乱，从而导致糖尿病[23]。糖尿病患者也会影响甲状腺功能，血糖升高也会导致甲亢病情加重，出现危象[24]。因此，治疗糖尿病合并甲亢需要两病同治。
临床治疗结果显示[25-26]，小剂量左甲状腺素、MMI 联合达格列净治疗糖尿病合并甲亢临床疗效佳，可以降低血糖、血脂和甲状腺激素水平，缩小甲状腺体积，促进骨骼健康，且安全性好。
用药方法：达格列净片早餐前口服 5~10 mg，1 次/d；MMI 口服 10 mg，初始 3 次/d，用药 6 周后减量，每隔 2 周减量（5~10 mg）1 次，减至维持量（5~15 mg）后用量不变；左甲状腺钠片于 MMI 治疗 2 周后口服 12.5 μg，1 次/d。治疗 6 个月。
另有临床研究显示[27]，MMI 联合甘精胰岛素治疗甲亢伴糖尿病疗效显著。
作者：常怡勇，河南省周口市第一人民医院药学部 副主任药师 资深执业药师
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题图来源：站酷海洛
