背景与重要性
矿物皮质激素受体拮抗剂（MRAs）在心力衰竭（HF）治疗中的地位长期受到关注。MRAs通过阻断矿物皮质激素受体，抑制因醛固酮过度激活导致的液体潴留和心肌纤维化，是心功能减低型心力衰竭（HFrEF）患者指南推荐的一线药物。然而，MRAs的临床应用因高血钾症等副作用而受到限制，同时其在轻度减低射血分数心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）中的疗效尚无定论。近年来，非类固醇类MRAs的研发为解决这些问题提供了新的希望。
MRAs的作用机制
MRAs通过直接作用于矿物皮质激素受体（MR），干预HF的病理生理过程：
心肌重构：抑制醛固酮诱导的心肌纤维化和炎症反应，改善心肌弹性和收缩功能。
内皮保护：减轻醛固酮诱导的内皮功能障碍，改善血管顺应性。
容量管理：减少肾小管钠和水的重吸收，降低循环血容量，从而减轻心脏前后负荷。
类固醇类MRAs的临床应用
HFrEF中的确立地位
证据支持：RALES试验和EMPHASIS-HF试验表明，螺内酯和依普利酮可显著降低HFrEF患者的死亡率和心力衰竭相关住院率。
主要问题：高血钾症是MRAs应用的主要障碍，尤其在慢性肾病（CKD）或老年患者中。此外，螺内酯因其抗雄激素效应可导致男性乳房发育（gynecomastia）等性激素相关副作用。
HFmrEF和HFpEF中的不确定性
TOPCAT试验：针对HFpEF患者的大型临床试验显示，螺内酯未显著降低全因死亡率或心衰住院率，但在美洲亚组患者中观察到一定的疗效。
未来方向：进一步亚组分析和新型试验设计可能揭示HFmrEF和HFpEF患者的潜在获益人群。
非类固醇类MRAs的优势与前景
药理学特点
选择性更高：非类固醇类MRAs（如非奈利酮和艾沙瑞酮）对矿物皮质激素受体的选择性显著高于类固醇类MRAs，从而减少抗雄激素和促孕激素相关副作用。
安全性改善：临床研究显示，非类固醇类MRAs引发的高血钾症发生率较低，耐受性更佳。
临床证据
糖尿病和CKD患者中的作用：如非奈利酮在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验中显著减少糖尿病和CKD患者的心血管事件和肾功能下降风险。
未来潜力：新型非类固醇类MRAs（如ocedurenone）的研究显示其在控制高血压和保护肾功能方面的显著效果，有望进一步扩展其在心力衰竭患者中的应用。
MRA应用中的挑战与未来研究
安全性问题：
高血钾症风险需通过个体化剂量调整或联合低钾饮食加以管理。
合并CKD的患者特别易感，需要密切监测血钾水平。
新型研究方向：
非类固醇类MRAs在HF中的作用：目前正进行的大型临床试验（如FINEARTS-HF）将评估非奈利酮在HFmrEF和HFpEF患者中的安全性和有效性。
精准医学：结合生物标志物（如醛固酮水平）指导MRAs使用，可能优化疗效。
结论
尽管目前MRAs在临床中仍面临副作用和应用不足的挑战，非类固醇类MRAs的出现为心力衰竭治疗带来了新的可能性。未来的研究将进一步验证这些药物在不同HF亚组中的疗效和安全性，特别是在HFmrEF和HFpEF中的潜在应用。总之，MRAs的优化应用和新型药物的发展将显著改善HF患者的预后。
展望
新型非类固醇类MRAs，如非奈利酮、艾沙瑞酮及ocedurenone，有望通过更高的选择性、更少的副作用，为心力衰竭和相关心肾疾病的治疗提供更广泛的选择。进一步的随机对照试验（RCTs）将为MRAs的精确使用提供更多证据支持，最终推动心力衰竭管理策略的变革。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2213177924006061?via=ihub
