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随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（AD）的发病率和患病率持续上升，目前全球患者人数已超过131.5百万，且90%的痴呆症病例为AD。性别差异在AD的发病机制中起着重要作用。流行病学调查显示，女性AD患者数量多于男性，且女性患者在相同年龄段内表现出更严重的认知功能恶化。在美国，65岁以上人群中有三分之二的AD患者为女性；在奥地利，60岁以上的AD患者中74.1%为女性。这种性别差异提示我们，AD的发病机制可能在男性和女性中存在不同。
性别相关的生物学和环境因素，如雌激素水平的变化、类固醇激素差异以及APOE4基因的分布等，都可能影响AD的发病风险和病程。此外，基于单细胞RNA测序（snRNA-seq）的研究揭示了AD患者大脑中的细胞亚群异质性，包括神经元、胶质细胞和小胶质细胞等，这些细胞类型的性别特异性表达模式可能与AD的性别差异有关。然而，目前对于AD性别差异的分子机制理解非常有限。
2024年7月10日，Rong He 等研究学者在国际顶尖学术期刊 Experimental Gerontology 上发表题为 Blood Brain Barrier-Crossing Delivery of Felodipine Nanodrug Ameliorates Anxiety-Like Behavior and Cognitive Impairment in Alzheimer's Disease 的研究文章【1】。
研究结果表明，
在AD女性患者的内皮细胞中，与突触组织相关的基因如IGF1R和FLT1表达更高。在男性小胶质细胞中，CHD2负向调控核糖体途径基因表达，可能抑制AD的发展。
基于性别和疾病状态的分层分析显示，亚洲人和高加索人在内皮细胞和微胶质细胞上存在差异。
（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240710EG）
主要结果
研究者使用单核RNA测序（snRNA-seq）数据分析，鉴定了七种主要的细胞类型：星形胶质细胞（ASC）、内皮细胞（END）、兴奋性神经元（EX）、抑制性神经元（INH）、小胶质细胞（MG）、少突胶质细胞（ODC）和少突胶质前体细胞（OPC）。 在内皮细胞和微胶质细胞中，还分别鉴定出了五个不同的亚群。
在内皮细胞中，特定基因如胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）和Fms相关受体酪氨酸激酶1（FLT1）在女性AD患者中的表达水平较高。 在小胶质细胞中，男性未患AD的个体中，参与核糖体途径的基因表达水平较高，而与AD相关的男性个体中，这些基因的表达水平较低。
IGF1R和FLT1在女性内皮细胞中的高表达可能在AD的发病机制中起重要作用。IGF1R和FLT1参与突触组织，其高表达可能促进AD的发展。 在男性微胶质细胞中，CHD2（Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 2）基因通过负向调控核糖体途径的基因表达，可能在抑制AD进展中发挥保护作用。
在AD女性患者中，内皮细胞亚群（END2）的IGF1R和FLT1基因表达水平显著高于正常对照组（NC_F）。 在AD男性患者中，CHD2基因在微胶质细胞中的表达水平低于未患病的男性对照组，且与核糖体途径基因的表达呈负相关。
图1. 基于性别和疾病状态分层的细胞类型的分析和统计
图2. AD前额叶皮层内皮细胞基于性别分层的分析
图3. 基于性别分层的END2亚群分析
图4. 基于性别分层的AD前额叶皮层小胶质细胞分析
图5. 核糖体途径基因的关键调控因子的鉴定和验证
图6. 通过实时PCR确认分析结果
图7. 通过实时PCR确认分析结果
编者按：
临床意义：
本研究通过揭示AD中性别特异性的分子机制，IGF1R和FLT1在女性患者内皮细胞中的高表达，以及CHD2在男性小胶质细胞中的保护作用，为开发针对性的性别特异性治疗策略提供了新的思路。
分子机制探索：研究结果为进一步探索IGF1R、FLT1和CHD2在AD中的分子机制提供了新的方向，尤其是在性别特异性病理过程中的作用。 药物开发：IGF1R和FLT1作为女性AD患者中的潜在治疗靶点，CHD2作为男性AD患者中的保护因子，为新药开发提供了可能的分子靶点。 细胞类型特异性研究：研究强调了对特定细胞类型（如内皮细胞和小胶质细胞）进行深入研究的重要性，以揭示它们在AD发展中的具体作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.exger.2024.112512
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