点击上方蓝色文字进行关注背景介绍2-芳基和2-烷基嘧啶是普遍存在于生物活性化合物中的药效基团，包括像西地那非这样的药物活性化合物以及像fenclorim这样的除草剂。2-取代嘧啶的独特性质也在特殊的电致发光材料和半导体中找到了应用。这些化合物大多数是通过从头合成或交叉偶联方法合成的。通常，2-芳基和2-烷基嘧啶1是通过经典的金属催化交叉偶联或与2-卤代嘧啶的亲核取代反应来合成的（方案1）。这些转化的主要挑战是2-卤代嘧啶通过两种不同途径（A和B）的伴随副反应。在6位的共轭加成，破坏了嘧啶的芳香性，可以产生副产物2（途径A）。此外，系统中的亲核试剂，如水、碱或亲核杂环，可以置换活化基团（X）以形成相应的副产物3并耗尽活化的嘧啶（途径B）。这些挑战体现了嘧啶2位的反应性比吡啶低，吡啶更容易进行这样的转化。图片来源：Org. Lett. 为了避开上述副产物途径，Liebeskind和Srogl开发了一种钯催化的交叉偶联反应，使用2-嘧啶基硫醚作为活化剂，与铜和锌盐一起使用。后来Knochel和Kappe进一步推进了这一概念，用于嘧啶的功能化（下图）。Willis小组与辉瑞公司合作，展示了另一种创新方法，即嘧啶烯丙基磺酸盐在钯催化的原位去烯丙基化中释放亚磺酸盐，后者作为潜在的亲核试剂参与去亚磺化交叉偶联。在这两种方法中，嘧啶在参与钯催化的氧化加成以促进所需的交叉偶联的同时，不易受到活化基团的水解（途径B）。 图片来源：Org. Lett. 为了解决交叉偶联反应的挑战，寻求一种直接的SNAr方法从容易获得的2-磺酰基嘧啶生成2-芳基和2-烷基嘧啶，具有以下几个目标：（1）在温和的反应条件下避免嘧啶前体的热降解，（2）无需贵金属催化剂，（3）适用于安全高效的放大。已经报道了在吡啶的2位活化的SNAr方法的各种方法，但其中很少的策略可以应用于嘧啶。本期小编就给大家介绍一种区域选择性、可靠、安全和可放大的方法，通过SNAr方法以容易获得的叔丁基磺酰基嘧啶合成2-取代嘧啶。这种方法的主要优势之一是它与大多数替代方法相比，兼容芳基和烷基亲核试剂。（Org. Lett.2024, 26, 22, 4626–4630）反应条件探索（以3-吡啶基格氏试剂作为亲核试剂）首先，避免了使用氟作为离去基团，因为2-氟嘧啶的制备产率低，以及由于腐蚀性质与反应器材料的不兼容。当使用2-氯嘧啶4a时，观察到在6位的专一加成，生成6a（条目1）。也测试了钾或钠亚磺酸盐，但它们在各种溶剂中的低溶解度显著限制了反应转化。据报道，2-甲基或苄基磺酰基在各种系统中经历SNAr转化。然而，这些磺酮基团通常容易与金属化的偶联亲核伙伴等强碱发生去质子化。为了开发与嘧啶兼容的系统，作者选择了没有烯醇化质子的磺酮。苯基亚砜4b导致了低转化率（12%），尽管有选择性的C-2取代（条目2）。相应的苯基磺酮4c以70%的产率生成了所需的产物（条目3）。然后观察到，磺酮离去基团的电子性质影响了这种转化的结果。给电子的磺酮取代基，如对甲氧基苯基（4d），提供了更高的产率（条目4），而吸电子的对三氟甲基苯基（4e）则导致产率较低（条目5）。最终，叔丁基磺酮4f以84%的产率提供了最高产率，并且对C-2取代有高选择性（条目6）。图片来源：Org. Lett. 嘧啶4位取代基的底物范围在前面研究4-乙基酯取代嘧啶磺酮作为模型系统来优化反应条件时，观察到格氏试剂向乙基酯的加成作为副产物。因此，后面使用了空间较大的叔丁基酯变体，并以86%的产率（方案3）得到了7，而没有格氏试剂向酯基团的加成。还表明，嘧啶核心4位的酯吸电子基团对于成功的SNAr反应并不是必需的，因为未取代的系统（8）也反应了，产率为57%。其他官能团，如溴（9）和腈（10）也都可以顺利发生反应，分别以79%和73%的产率得到了相应的产物。在存在二乙酰胺的情况下，预期的SNAr反应没有发生，这更倾向于通过C-6加成使格氏试剂螯合生成11。在嘧啶环上存在5-甲氧基取代基时，观察到类似的结果，其中C-6加成以不完全转化率获得。图片来源：Org. Lett. 芳基和杂芳基格氏试剂的底物范围未取代的苯基亲核试剂以76%的产率得到了所需的加合物12。p-CF3-苯基（13）和萘基（14）亲核试剂也能顺利形成相应的产物，产率相似，而甲氧基苯基（15）由于部分C-6加成，产率较低。格氏试剂上的邻位取代（16）在这种反应中也得到了很好的容忍。评估了各种吡啶基亲核试剂，并且无论功能团如何，相应的取代产物都以良好的产率分离出来（17-21）。2-噻吩基亲核试剂也以中等产率得到了相应的2-取代嘧啶22。最后，使用2-噻唑基镁氯化物作为亲核试剂，在一般条件下观察到了低转化率（<50%）。图片来源：Org. Lett. 烷基格氏试剂的底物范围使用一级烷基镁卤化物的SNAr反应以良好的产率得到了2-烷基嘧啶。乙基和正戊基氯化镁分别以68%（23）和70%（24）的产率得到。环丙基格氏试剂也以79%的产率得到了所需的SNAr产物25。α-支链烷基亲核试剂异丙基由于亲核试剂的空间位阻，产生了C-6加成产物26。使用乙炔基镁溴化物或乙烯基氯化镁作为亲核试剂，分别得到了C-2和C-6加成产物的等量混合物。图片来源：Org. Lett. 为什么能行？为什么叔丁基磺酰基离去基团就能选择性反应，作者进行了一些研究：首先，猜测磺酰基氧与格氏试剂之间的配位相互作用可能是关键，所以使用密度泛函理论计算的电荷分析。电荷分析显示，与芳基磺酸盐4c-e相比，在叔丁基磺酸盐4f中的氧原子上具有最大的负电荷。所以叔丁基磺酰基上的较大负电荷允许底物与格氏试剂之间更强的配位，从而加速了期望的途径。此外，还研究了叔丁基磺酰基嘧啶4f的热稳定性，以确保这种方法的安全执行。通过差示扫描量热法确认，热分解起始温度远高于操作反应温度（详见原文）。这些数据为使用叔丁基磺酮作为期望SNAr转化的理想活化基团提供了额外的支持证据。
