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2024 ESMO Asia丨梅齐教授、冯慧晶教授：曲拉西利在多癌种展现明确骨髓保护作用，提升一线化疗安全性

学术   2024-12-09 20:21   浙江  





12 月 6 日至 8 日，2024 年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）在新加坡盛大召开。众多顶尖专家学者齐聚一堂，共襄盛举，分享和探讨亚洲及全球肿瘤学领域的最新研究成果和治疗进展，掀起了一场热烈而深入的学术交流风潮。


在本次 ESMO Asia 中，由山西白求恩医院梅齐教授、冯慧晶教授团队牵头开展的一项多队列、开放性、探索性临床研究的中期数据分析结果重磅公布，证实了曲拉西利在肺癌和子宫内膜癌等晚期实体瘤治疗中的骨髓保护作用，提升了一线患者化疗的安全性[1]。值此之际，「丁香园肿瘤时间」特邀梅齐教授和冯慧晶教授深入解读研究数据，并探讨曲拉西利在实体瘤一线化疗患者骨髓保护方面的应用潜力。




图 1：研究壁报



化疗稳居多种实体瘤治疗基石地位，骨髓抑制应对挑战不容忽视


梅齐教授：



化疗是肿瘤患者常见的治疗手段之一。尽管近年来靶向治疗、免疫治疗等新型抗肿瘤治疗手段层出不穷，但对于大部分实体瘤而言，化疗仍然是肿瘤治疗的基石。在今年 ESMO Asia 上，化疗领域有多项临床研究进展公布，引发了广泛的临床关注。比如，在宫颈癌、头颈鳞癌以及肺癌领域，都有研究关注了化疗方案的改进，有望为临床治疗带来更加「高效低毒」的治疗选择。

然而，很多化疗患者都会经历骨髓抑制的困扰。根据《中国肿瘤化疗相关骨髓抑制及临床管理现状调研报告》显示，我国肿瘤患者中化疗相关骨髓抑制（CIM）的发生率高达 44% 左右[2]。这意味着在接受化疗的肿瘤患者中，有将近一半会经历骨髓抑制的困扰。CIM 往往迫使临床上降低药物剂量、延迟治疗时间或更改方案，严重影响了化疗药物相对剂量强度与既定周期，从而减低了预期疗效。同时，CIM 可能导致严重贫血、感染或者出血等并发症，危及患者生命健康，增加医疗费用。


在临床上，我们经常遇到患者化疗后出现骨髓抑制的情况，伴随出现发热、感染等症状。部分患者感染严重且难以控制，如肺部感染、腹腔感染等，这会明显增加患者经济负担，造成更多的痛苦。此外，CIM 还导致患者无法耐受原计划的化疗剂量，迫使我们不得不调整治疗方案，降低化疗剂量或延迟治疗。这种化疗方案的调整无疑会削弱化疗的抗肿瘤效果，进而对患者的疗效和预后产生不利影响。


对于 CIM，传统的治疗手段主要包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）和输血等对症支持治疗。然而，这些治疗手段一般仅针对单一谱系血细胞，且用药持续时间长、起效慢，反复动员骨髓造血干细胞可导致骨髓耗竭，不能保护骨髓免受化疗诱导的细胞毒作用，可能出现强烈的不良反应，甚至会危及患者生命[3]。因此，临床上亟需一种能够在化疗前使用、不影响化疗效果并为骨髓细胞提供预防性保护的药物。 



曲拉西利有效降低实体瘤一线化疗患者 CIM 发生率


冯慧晶教授：



在今年的 ESMO Asia 上，我们团队展示了一项评估曲拉西利在晚期实体瘤一线治疗联合化疗方案中骨髓保护作用的多队列、开放性、探索性临床研究中期数据分析结果[1]。研究入组了一线以化疗治疗为基础的晚期实体瘤患者，患者在每日化疗前 4 小时内给予曲拉西利（240 mg/m2），通过 CDE 静脉输注 30 分钟，以进行骨髓保护。研究主要观察化疗期间骨髓抑制的发生情况及抗肿瘤治疗疗效。

这项研究于 2023 年 10 月启动入组，至今共入组 28 例一线以化疗治疗为基础的患者，并且全部患者均完成了中期数据分析。在这些入组患者中，男性 22 例，女性 6 例；中位年龄 69 岁；其中小细胞肺癌 17 例，肺鳞癌 6 例，肺腺癌 2 例，子宫内膜癌 2 例，淋巴瘤 1 例。用药方面，一级预防 21 例，二级预防 7 例；截止至数据统计日，试验用药周期及例数分别为 1 周期 7 例，2 周期 5 例，3 周期 10 例，4 周期 5 例，5 周期 1 例。


截止至数据汇报日，所有入组患者均未出现 III 度以上的 CIM。整体 CIM 的发生率为 12%，III 度 CIM 的发生率为 0.8%，III 度化疗导致的中性粒细胞减少（CIN）的发生率为 0.8%，III 度化疗导致的血小板减少（CIT）的发生率为 1.6%，无 III 度化疗导致的贫血（CRA）发生。值得一提的是，在血小板控制方面，由于目前缺乏快速有效的预防和纠正措施，所以往往需要更多关注。该研究数据显示曲拉西利的使用效果良好，且一级预防的数据要好于二级预防，为临床更好地处理 CIT 提供了有效方案。此外，在肺癌和子宫内膜癌中，曲拉西利展现出明确的骨髓保护作用，有效提升了一线患者化疗的安全性。


图 2：研究期间 III/IV 度 CIM 发生情况


图 3：曲拉西利一级和二级预防患者中 III/IV 度 CIM 发生情况


图 4：子宫内膜癌病例


56 岁女性，确诊子宫内膜癌 2 年余，腰痛 1 个月。患者在放疗期间经历 II 度 CIM，通过使用 G-CSF（200 ug*122+5 ug*3）得到缓解。在系统治疗（白蛋白紫杉醇 400 mg d1 +卡铂 400 mg+赛帕利单抗 240 mg d1）1 周期后出现 IV 度 CIM 伴发热，通过使用G-CSF（300 ug*130+5 ug*4）和TPO（15000 u*2）得到解决；从第 2 至第 6 周期开始联合使用曲拉西利，患者的耐受性显著提高，并维持到治疗结束（≤II 度 CIM）。总体成本显著降低，同时治疗更加有保障。此病例的疗效评价为部分缓解（PR）。



创新机制造就独特疗效：曲拉西利从源头出发，全系保护骨髓细胞


冯慧晶教授：



众所周知，细胞周期调控异常在肿瘤发生发展过程中发挥着关键作用。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族位于有丝分裂信号下游，负责调控细胞周期，其中 CDK4 和 CDK6 的激活控制细胞周期从 G1 期进入 S 期启动有丝分裂。因此，CDK4/6 的过度激活与肿瘤发生密切相关，是抗肿瘤的可能靶点之一。CDK4/6 抑制剂可以通过作用于细胞周期阻滞肿瘤生长，同时影响肿瘤微环境、增强免疫活性，辅助抗肿瘤治疗[4]。

曲拉西利是一款短效、选择性、可逆的 CDK4/6 抑制剂，其创新机制在于可以诱导骨髓造血干/祖细胞（HSPCs）短暂停滞在 G1 期，从源头保护三系（粒细胞、血小板、红细胞）骨髓细胞[5]。具体而言，曲拉西利可以作用在源头的造血干细胞、多能祖细胞、定向祖细胞，使其细胞维持在 G1 期，待化疗时，就可以减少化疗对骨髓细胞的损伤。在化疗结束后，骨髓干/祖细胞继续成熟，分化成三系骨髓细胞、淋巴细胞等。此外，一项体外研究利用 HS68 细胞（CDK4/6 依赖型 HSPC 的模型），发现曲拉西利可以保护 HSPCs 细胞免于化疗所致的细胞凋亡和 DNA 损伤[6]。同时，FVB/N小鼠模型实验发现，曲拉西利可以减少化疗诱导的 HSPCs 细胞损伤，加速化疗后的血细胞计数恢复，保护所有血细胞谱系[6]。而且，曲拉西利还可以通过保护淋巴细胞增强免疫应答，通过调节 T 细胞亚群增殖增强细胞免疫[7]。


图 5：新型 CDK4/6 抑制剂曲拉西利作用机制


此外，通过文献检索发现，小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、HPV 相关头颈部肿瘤、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌等肿瘤均不依赖 CDK4/6 通路完成复制，理论上可以使用曲拉西利进行骨髓保护且不影响抗肿瘤化疗疗效[1]。



曲拉西利在多癌种领域展现护髓实力，应用前景广阔


梅齐教授：



与传统治疗手段不同，曲拉西利作为一种新型 CDK4/6 抑制剂，可从源头出发，全系保护骨髓细胞。作为全球首个批准用于骨髓保护的药物，曲拉西利在我国已获批用于初治广泛期小细胞肺癌化疗前预防骨髓抑制，降低化疗为患者带来的骨髓抑制风险，提高治疗疗效，同时使患者获得生活质量的改善[8]。

令人高兴的是，今年 ESMO Asia 上公布的这项研究取得了非常好的初步结果。除了小细胞肺癌外，曲拉西利在非小细胞肺癌、子宫内膜癌中也展现出明确的骨髓保护作用，有效提升了一线患者化疗的安全性。尤其是在血小板的控制上，曲拉西利表现出良好的效果。这一研究结果为曲拉西利在不同瘤种和不同化疗方案中的应用增添了新的循证医学支持。


总体而言，曲拉西利在 CIM 管理领域的应用前景十分广阔，随着对其机制的深入研究和临床试验的进一步开展，曲拉西利有望成为 CIM 防治领域的关键药物之一。未来，希望通过更多临床研究的深入探索，该药物能够为肿瘤治疗领域带来新的希望和突破。


专家简介

梅 齐 教授

山西白求恩医院

  • 山西白求恩医院肿瘤中心主任 肿瘤学教研室主任 主任医师

  • 山西白求恩医院科研部部长

  • 山西白求恩医院中德肿瘤联合实验室主任

  • 山西省基层卫生协会肿瘤防治专委会主任委员

  • 中德医学协会循证医学专委会主任委员

  • 武汉医学会放射肿瘤治疗学分会青委会 副主任委员

  • 中日医学科技交流协会热疗专业委员会常委

  • CSCO智慧医疗专委会委员

  • 中国医师协会放射外科专委会青年委员

  • 中国医药教育协会肿瘤疑难诊断与治疗学专委会委员

  • 山西省抗癌协会肿瘤临床试验专委会常委



专家简介

冯慧晶 教授

山西白求恩医院 

  • 山西白求恩医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任 主任医师

  • 山西省“三晋英才”支持计划青年优秀人才

  • 山西省抗癌协会肿瘤转移防治青委会主委

  • 山西省抗癌协会肺癌青委会副主委

  • CSCO黑色素瘤专家委员会委员

  • 国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专委会委员

  • 山西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委

  • 山西省医师协会临床精准医疗专委会常委

  • 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会太原市COE中心秘书

  • 北京癌症防治学会免疫不良事件管理专委会委员

  • 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员

  • 中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员

  • 中国人体健康科技促进会肿瘤个体化靳准医疗专业委员会委员



✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考


内容策划：nyh
项目审核：李淳

参考文献：


[1]H. Feng, et al. Multiple Cohort, Open-Label, Exploratory Clinical Study of Trilaciclibe for CIM in Combination with Chemotherapy in First-line Treatment of Advanced Solid Tumors-Interim Data Analysis. 2024 ESMO Asia. 473P.

[2]《中国肿瘤化疗相关骨髓抑制及临床管理现状调研报告（2023年）》.

[3]钱敏佳,金戈,傅玲玲等.曲拉西利用于骨髓保护的作用机制及临床研究进展[J].中国新药杂志,2023,32(23):2339-2346.

[4]郑雪晴,张力,张晓彤.细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂曲拉西利抗肿瘤作用机制及临床研究进展[J].中国新药杂志,2023,32(23):2329-2338.

[5]Roberts PJ, Kumarasamy V, Witkiewicz AK, et al. Chemotherapy and CDK4/6 Inhibitors: Unexpected Bedfellows. Mol Cancer Ther. 2020 Aug;19(8):1575-1588.

[6]Bisi JE, Sorrentino JA, Roberts PJ, et al. Preclinical Characterization of G1T28: A Novel CDK4/6 Inhibitor for Reduction of Chemotherapy-Induced Myelosuppression. Mol Cancer Ther. 2016 May;15(5):783-93.

[7]Lai AY, Sorrentino JA, Dragnev KH, et al. CDK4/6 inhibition enhances antitumor efficacy of chemotherapy and immune checkpoint inhibitor combinations in preclinical models and enhances T-cell activation in patients with SCLC receiving chemotherapy. J Immunother Cancer. 2020 Oct;8(2):e000847.

[8]张翠翠, 李梦洁, 陈鹏. 曲拉西利在广泛期小细胞肺癌中的应用进展[J].中国肿瘤临床,2023,50(19):1021-1025.
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