众所周知肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的 85%。近年来随着精准医学的持续发展，越来越多的驱动基因突变被发现，相关靶向药物的相继开发彻底改变了 NSCLC 的治疗格局[1]。其中，HER2 基因突变占 NSCLC 的 2%-4%，通常与生存期短和预后不良有关，且脑转移发生概率较其他突变更高，是当前肺癌领域临床研究探索的热点[1,2]。
德曲妥珠单抗（T-DXd，DS8201）于 2024 年 10 月 9 日在我国获批用于治疗存在 HER2 激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者，是 NSCLC 领域首个且目前唯一获批的抗 HER2 靶向药物，率先开辟了 HER2 突变 NSCLC 精准治疗的新道路。2024 年即将结束，凭借卓越的疗效和良好的安全性，德曲妥珠单抗交出亮眼答卷，在美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国癌症研究协会（AACR）、世界肺癌大会（WCLC）等会议中公布了诸多重磅研究数据，为其在 HER2 变异 NSCLC 领域的应用提供了丰富的循证医学证据。
丁香园肿瘤时间特邀同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授解读 DESTINY-Lung 系列研究结果及临床意义，为 HER2 变异 NSCLC 的临床诊疗提供参考。
DESTINY-Lung02 研究最终结果，夯实德曲妥珠单抗标准治疗地位
DESTINY-Lung02 研究是一项全球多中心、随机双盲非对照临床研究，152 例患者以 2:1 的比例随机分组接受德曲妥珠单抗 5.4mg/kg vs 6.4mg/kg 治疗，研究主要终点是经盲法独立中心审查（BICR）确认的客观缓解率（ORR）。既往公布的 DESTINY-Lung02 研究数据已充分证实德曲妥珠单抗后线治疗 HER2 突变 NSCLC 的临床获益，2024 年 ASCO 大会公布了 DESTINY-Lung02 研究的最终结果[3]。
结果显示，截至 2023 年 8 月 25 日，DESTINY-Lung02 研究中分别有 102 例 vs 50 例患者接受 5.4mg/kg vs 6.4mg/kg 德曲妥珠单抗治疗。两组的 ORR 分别为 50.0% vs 56.0%，中位缓解持续时间（DoR）分别为 12.6 vs 12.2 个月，中位无进展生存期（PFS）分别为 10.0 vs 12.9 个月，中位总生存期（OS）分别为 19.0 vs 17.3 个月[3]。
图1. DESTINY-Lung02 研究最终疗效结果
安全性结果显示，与 6.4 mg/kg 组相比，5.4 mg/kg 组出现停药、剂量降低和药物中断的比例更低，药物相关间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎发生率（14.9% vs 32.0%）也更低，且多数事件仅为 1 或 2 级[3]。
DESTINY-Lung02 研究最终结果证实，德曲妥珠单抗在 HER2 突变 NSCLC 后线治疗中的疗效随着随访时间的进一步延长而更加显著且持久，同时安全性良好，该结果充分证实了德曲妥珠单抗用于 HER2 突变 NSCLC 后线治疗的优势疗效和良好安全性，为此类患者带来了的治疗优选。
DESTINY-Lung05 中国人群数据亮眼，开启我国 HER2 靶向治疗新篇章
DESTINY-Lung05 研究是 DESTINY-Lung02 研究的中国桥接研究，旨在评估德曲妥珠单抗 (5.4 mg/kg) 在至少接受过一线治疗后疾病进展的转移性非鳞状 HER2 突变 NSCLC 中国患者 (n=72) 中的疗效与安全性[4]。
在2024 年 AACR 大会上，DESTINY-Lung05 报告的研究结果与全球队列显示出高度的一致性。结果显示，经独立中心审查（ICR）和研究者（INV）评估的 cORR 均为 58.3%，疾病控制率（DCR）分别为 91.7% 和 93.1%。此外，经 INV 评估的中位 PFS 为 10.8 个月；而经 ICR 评估的中位 PFS 尚未达到，12 个月 PFS 率为 55.1%。在安全性方面，德曲妥珠单抗治疗的大部分不良事件均为可预期和可管理的，有 7 例 (9.7%) 患者发生药物相关的 ILD，其中 6 例为 2 级[4]。
图 2. DESTINY-Lung05 研究的疗效结果
2024 版 CSCO NSCLC 指南将德曲妥珠单抗用于 HER2 突变 NSCLC 后线治疗的推荐级别从 III 级上升为 II 级[5]。基于DESTINY-Lung02 和 DESTINY-Lung05 研究，2024 年 10 月德曲妥珠单抗正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）批准用于我国 HER2 突变晚期 NSCLC 的二线及后线治疗。
表 1. 2024 CSCO NSCLC 指南关于 HER2 突变 NSCLC 的治疗推荐
DESTINY-Lung03 研究新增 HER2 过表达人群证据，为患者点燃新希望
除了在 HER2 突变领域，今年的 WCLC 中还公布了德曲妥珠单抗在 HER2 过表达 NSCLC 领域的亮眼数据。
DESTINY-Lung03 研究是一项开放标签、多中心、1b 期、分阶段的研究，分别在剂量递增（第 1 部分）和剂量扩展（第 2 部分）阶段，纳入 HER2 过表达（≥ 25% 肿瘤细胞，IHC 2+ 或 3+）的不可切除、局部晚期或转移性 NSCLC 患者（接受一种或两种既往方案治疗后疾病进展），给予德曲妥珠单抗治疗（5.4mg/kg，静脉注射，每 3 周一次）。德曲妥珠单抗单药治疗队列的终点是研究者评估的确诊 ORR、DOR、PFS、OS，以及安全性和耐受性等 [6]。
2024 WCLC 公布的 DESTINY-Lung03 研究第 1 部分研究结果表明，德曲妥珠单抗治疗的确证 ORR 为 44.4%，12 周时的 DCR 为 77.8%；患者的中位 DoR 为 12.2 个月，中位 PFS 为 8.2 个月，中位 OS 为 17.1 个月[6]。
图 3. DESTINY-Lung03 研究疗效结果
DESTINY-Lung03 研究是 HER2 过表达 NSCLC 领域的重大突破，充分体现了德曲妥珠单抗对于 HER2 过表达 NSCLC 的治疗潜力。目前，该研究仍在积极开展中，期待该研究早日公布进一步数据。
多项研究齐头并进，德曲妥珠单抗未来可期
乘 DESTINY-Lung02、DESTINY-Lung05、DESTINY-Lung03 等多项研究「大捷」之势，德曲妥珠单抗用于 HER2 变异 NSCLC 治疗的多项临床研究正在如火如荼的开展中。
在 HER2 突变肺癌人群，DESTINY-Lung04 研究旨在评估德曲妥珠单抗 vs 标准治疗（帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗）一线治疗 HER2 外显子 19 或 20 突变的不可切除、局晚期或转移性非鳞状 NSCLC 患者的疗效与安全性。
图 4. DESTINY-Lung04 研究设计
针对 HER2 过表达肺癌人群，DESTINY-Lung03 研究剂量拓展部分旨在进一步评估德曲妥珠单抗 + 度伐利尤单抗 ± 化疗一线治疗晚期或转移性 HER2 过表达非鳞状 NSCLC 患者的安全性与耐受性。
期待未来上述研究能够早日公布数据，进一步丰富德曲妥珠单抗治疗 HER2 变异 NSCLC 的临床循证，为更多肺癌患者带来新希望。
德曲妥珠单抗破局 HER2 突变 NSCLC 无靶向药可用局面，率先获批
HER2 突变已经成为一种 NSCLC 的重要驱动基因突变，发生率 2%-4%[7]。早在 2022 年德曲妥珠单抗治疗 HER2 突变 NSCLC 的适应症就已经在美国、日本、欧盟等地区获批。今年 10 月，德曲妥珠单抗正式在中国获批 HER2 突变 NSCLC 适应症，成为 NSCLC 领域首个且目前唯一获批的抗 HER2 靶向药物，开辟了 HER2 突变 NSCLC 精准治疗的新道路。
作为靶向 HER2 的新一代抗体药物偶联物（ADC），德曲妥珠单抗由重组人源化抗 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗、基于四肽的可裂解连接子和具有膜渗透性的有效载荷拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂组成。可以特异性杀伤肿瘤细胞，旁观者效应导致邻近肿瘤细胞死亡。独特的作用机制为德曲妥珠单抗在临床应用中发挥卓越疗效奠定了坚实基础，今年是德曲妥珠单抗研究进展大年，DESTINY-Lung 02 研究[3] 和桥接试验 DESTINY-Lung 05 研究[4] 显示了 T-DXd 在全球人群和中国人群一致的疗效，进一步夯实了德曲妥珠单抗在 HER2 突变 NSCLC 人群中的疗效与安全性。2024 版 CSCO 非小细胞肺癌指南将 T-DXd 作为 II 级推荐，用于治疗晚期经治 HER2 突变 NSCLC 后线治疗。随着适应症正式在中国获批 ，德曲妥珠单抗成为了 HER2 突变晚期 NSCLC 后线的标准治疗，标志着我国 HER2 突变晚期 NSCLC 正式步入了精准治疗时代。
德曲妥珠单抗开启 HER2 过表达 NSCLC 治疗新征程
HER2 过表达逐渐成为一种 NSCLC 的重要 Biomarker，发生率为 6-35%[7-9]。今年 4 月，基于 DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01 等研究结果，FDA 正式批准德曲妥珠单抗用于 HER2 阳性（IHC3+）晚期经治实体瘤成人患者的适应症，其中就包括 HER2 阳性 NSCLC 人群。DESTINY-Lung01 研究过表达队列显示，经独立中心评估（ICR）的 cORR 为 34.1%，中位 PFS 为 6.7 个月，中位 OS 为 11.2 个月。其中 IHC 3+ 亚组人群显示出更优的疗效（ORR 达到 53%）[10]，《NCCN NSCLC 临床实践指南》已推荐德曲妥珠单抗作为 HER2 过表达 (IHC 3+) 晚期 NSCLC 二线治疗方案（无论既往是否接受过免疫治疗）[11]。基于 DL01 结果，开展了 DESTINY-Lung03 研究，更进一步确立了德曲妥珠单抗在 HER2 过表达晚期 NSCLC 中的应用前景。
精准检测 HER2 过表达是精准治疗的前提，也是将来需要努力的方向。目前 NSCLC 领域尚缺乏统一指导 HER2 表达检测与判读的方法，另外，HER2 过表达不同检测方法的精准性和可重复性，还有待建立 HER2 检测标准和相应共识/指南。未来还需要临床和病理的深化合作，共同促进 NSCLC 人群 HER2 过表达的精准诊疗。
前景广阔：HER2 变异肺癌领域研究蓬勃发展，未来可期
对于 HER2 突变 NSCLC患者，德曲妥珠单抗已经成为该类人群后线治疗的标准。在前线拓展方面，DESTINY-Lung04 研究正在积极开展中，德曲妥珠单抗有望在不久的将来获批 HER2 突变 NSCLC 人群一线治疗适应症，为更多患者带来获益。在 HER2 过表达领域，目前中国桥接研究 DESTINY-PanTumor03 研究正在进行中，期待德曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性（IHC 3+）实体瘤（包括NSCLC）的适应症能够尽快在中国获批，进而改写此类患者的治疗格局，为广大中国 HER2 过表达 NSCLC 患者带来治疗新选择。与此同时，DESTINY-Lung03 研究仍在进行，德曲妥珠单抗联合免疫治疗也是未来的重要探索方向，期待有更多研究取得亮眼成果。
除德曲妥珠单抗外，目前正在积极开发其他 HER2 ADC 药物（如 GQ1005、SHR-A1811等）以及 新型 HER2 小分子 TKI 药物（如 Zongertinib、BAY 2927088等），期待未来有更多新型治疗药物能够给 HER2 变异 NSCLC 人群带来更多治疗选择。
小 结
作为首个在 HER2 突变 NSCLC 领域获批的靶向疗法，德曲妥珠单抗成功开辟了 HER2 靶向治疗新时代，为 HER2 突变 NSCLC 患者带来了治疗新选择。此外，在 HER2 过表达 NSCLC 领域也取得了突破，FDA 已批准德曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性（IHC 3+）实体瘤（包括 NSCLC）的适应症。多项 DESTINY-Lung 系列研究正在进行中，未来德曲妥珠单抗的获益人群或将进一步拓宽。此外，随着多个 HER2 ADC 和新型 HER2 TKI 药物的研发，将共同推动 HER2 变异肺癌人群治疗水平迈上新台阶。
专 家 简 介
任胜祥 教授
主任医师 博士生导师
●同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政主任
●IASLC 教育委员会委员
●中国医促会胸部肿瘤分会秘书长
●中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主委
●上海市医师协会肿瘤分会副主委
●上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委
●上海市抗癌协会转化研究委员会副主委
●上海市医学会肿瘤靶分子专科分会青委会副主委
●CSCO 非小细胞肺癌委员会常务委员
●CSCO 青年委员会常务委员
●CSCO 免疫专家委员会委员
●CSCO 老年肿瘤防治专家委员会委员
●中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员
●上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：方程
项目审核：李淳
题图来源：丁香园设计团队
参考文献
