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继 NATALEE 研究 4 年 Landmark 数据全人群 4.9% 的 iDFS 绝对获益之后，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）于 9 月及 11 月先后批准 NATALEE 全人群适应症，并获得美国国家综合癌症网络（NCCN）1 类推荐。此次欧洲肿瘤内科学会-亚洲年会（ESMO-ASIA）NATALEE 研究再度以口头报告形式披露亚裔人群数据，证实瑞波西利给亚裔 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者带来的疗效获益。
在本次 ESMO-ASIA 会议上，中山大学肿瘤防治中心乳腺癌内科首席专家、内科乳腺病区主任王树森教授作为本次大会唯一中国专家受邀参与大会医学教育环节，为全球乳腺癌学者分享行业进展。
本次 ESMO ASIA 上公布了 NATALEE 研究亚洲人群分析数据，您如何看待该报告的主要结果？
HR+/HER2- 早期乳腺癌患者相较于其他分子亚型，如三阴型和 HER2 阳性，预后相对较好。然而，越来越多研究证实，HR+/HER2- 早期乳腺癌存在着短期和长期的复发转移规律。尽管其短期复发风险低于其他亚型，但复发风险却可在治疗后 20 年持续存在[1]。数据显示，超过 50% HR+/HER2- 早期乳腺癌患者的会在治疗 5 年后复发[2]。与此同时，我国年轻乳腺癌比例明显更高，发病年龄更低，早期乳腺癌患者的复发风险更高、预后更差[3]。这意味着，现有的辅助治疗尚未能满足 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者的治疗需求，辅助治疗方案仍存在探索优化的空间。NATALEE 研究聚焦于探索 CDK4/6 抑制剂瑞波西利在 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者辅助治疗的疗效和安全性。该研究不仅纳入了传统意义上具有高复发风险的患者，如有 ≥4 个淋巴结转移，还纳入了淋巴结转移 1-3 个，甚至包括 N0（无淋巴结转移）患者，覆盖了更广泛的患者人群。值得注意的是，对于 N0 患者的纳入，研究设定了一定的限制条件：N0 合并肿瘤 ≥5 cm 或 N0 且肿瘤大小 2-5 cm，但合并高危复发因素（G3 或 Ki-67≥20% 或多基因检测高危）。N0 亚组分析结果显示[4]，瑞波西利在 N0人群的获益扩大至 5.1%（92.1% vs 87.0%，HR=0.67），证明了瑞波西利在这一人群中的确切疗效。此次 ESMO-ASIA 上，NATALEE 研究再度以口头报告形式披露亚裔人群数据[5]。结果显示，亚裔人群使用瑞波西利治疗后相对于安慰剂组降低了 37% 的复发风险（3 年 iDFS 91.7% vs 87.5%，HR=0.63），在非亚裔人群中瑞波西利组复发风险降幅则为 27% （3 年 iDFS 90.7% vs 88.3%，HR=0.73），提示瑞波西利在整体人群中表现出色同时，在亚裔人群中或呈现出更为积极的疗效。图 2 在亚裔和非亚裔人群中观察到瑞波西利带来的 iDFS 获益图 3 瑞波西利对亚裔和非亚裔人群的 DDFS 获益一致近日，瑞波西利在 FDA、EMA 接连获批 NATALEE 全人群的适应症。您如何看待这一消息？您认为 NATALEE 研究的结果会给乳腺癌治疗带来哪些改变？
由于 NATALEE 研究接连取得阳性结果，且各个亚组分析均呈现一致的获益趋势，瑞波西利在 FDA、EMA 接连获批 NATALEE 全人群的适应症。2024 ESMO 年会 NATALEE 研究 4 年 Landmark 数据显示，与对照组相比，瑞波西利组针对意向治疗（ITT）人群的 iDFS 获益进一步扩大，4 年 iDFS 率的绝对获益率为 4.9%（88.5% vs 83.6%，P＜0.0001），并在所有亚组（包括 N0、II 期、Ⅲ期等）中均观察到一致的获益趋势[4]。然而，相较于西方国家，中国乳腺癌患者发病年龄更年轻、绝经前比例更高。数据显示，我国乳腺癌患者中绝经前比例高达 60%。在 NATALEE 研究年轻亚组分析显示，在年轻乳腺癌（＜40 岁）亚组中，瑞波西利组较对照组进一步降低 45.4% 复发风险（HR 0.546），取得了 90.1% 的 iDFS ，绝对获益达到 5.1%，疗效并不逊于 ＞40 岁组。瑞波西利获批 NATALEE 全人群无疑将对 HR+/HER2- 早期乳腺癌治疗的临床实践，尤其是中国乳腺癌临床实践产生重大影响。图 4 NATALEE 研究中患者 4 年 iDFS 获益明显图 5 瑞波西利显著改善年轻乳腺癌患者的 iDFSHR+/HER2- 晚期乳腺癌一线治疗可选择的 CDK4/6 抑制剂较多。临床医生应该如何为患者制定一线治疗策略？
在 CDK4/6 抑制剂应用上，在不同国家选择因国情而异。目前，我国已有四种 CDK4/6 抑制剂获批上市，为患者提供更多治疗选择。影响 CDK4/6 抑制剂选择的因素多种多样，但疗效无疑是医生最为关注的方面。遗憾的是，目前尚缺乏这四种 CDK4/6 抑制剂之间直接疗效对比的数据，仅能依据各 CDK4/6 抑制剂关键临床研究中的风险比（HR）、无进展生存期（PFS）改善的绝对值，并关注其总生存期（OS）是否最终能够得以改善进行分析。此外，药物的毒副反应谱也是重要的考量因素。这四种 CDK4/6 抑制剂的毒副反应谱各异，还需充分考虑患者因并发病的不同，对药物的耐受性差异。此外，药物可及性也是影响选择的重要因素之一。我国不同地区或存在药物可及性的差异，特别是医保报销政策的不同，也会对患者的治疗选择产生影响。诚然，在多种治疗选择中「优中选优」对临床医生提出了更高要求。临床医生需要综合考虑药物的疗效、患者的不同特征以及并发病对毒副反应的影响等多个因素，以做出最适合患者的治疗决策。作为本次会议唯一国际会议教育环节作为主要讲者的中国乳腺癌专家，您的感受是什么？
近年来，中国在医学领域取得长足进步，众多专家贡献了卓越的研究成果，在国际学术会议上的口头报告日益增多，其中部分报告更是直接促使新药的获批和临床实践的变革，意义深远。同时，医学教育环节同样至关重要。在本次大会中参与医学教育环节，个人深感收获颇丰。相比新药研发或临床研究往往聚焦于某一特定方面，医学教育环节需全面阐述对某一疾病的理解、该疾病在我国的整体治疗现状、所面临的问题、遇到的挑战以及取得的成就，无疑一个与国际同道沟通的宝贵机会。通过这扇窗口，我们能更好地了解世界，更好地认识自己，从而更好地指导未来的工作。图 6 王树森教授在 ESMO ASIA 现场汇报[1]Gomis RR, Gawrzak S. Tumor cell dormancy. Mol Oncol. 2017 Jan;11(1):62-78. doi: 10.1016/j.molonc.2016.09.009. Epub 2016 Oct 7. PMID: 28017284; PMCID: PMC5423221.
[3]Burstein HJ. Systemic Therapy for Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 24;383(26):2557-2570.[3] 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中华医学会外科学分会乳腺外科学组. 中国年轻乳腺癌诊疗专家共识(2022) [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(6) : 387-403. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220907-01895.[4]Fasching P, ET AL. 2024 ESMO LBA13.[5]Yeon Hee Park. 2024 ESMO-ASIA 2O
