NGS 检测 EGFR TKI 耐药后 MET 扩增表现如何？最新证据来了

学术 2024-12-10 22:00 浙江

MET 扩增不仅是多种肿瘤的原发驱动基因异常，也是 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者靶向治疗耐药的重要机制。荧光原位杂交（FISH）是检测 MET 扩增的金标准，而中国患者中关于二代测序（NGS）检测 MET 扩增表现的数据有限。近日，Lung Cancer 发表一项四川大学华西医院的研究，以 FISH 为参照，评估了 EGFR TKI 耐药患者中 NGS 检测组织和血浆样本 MET 扩增的表现^[1]，为临床实践带来重要启示。

研究解读

研究背景

MET 扩增和 MET 14 外显子跳跃突变等 MET 基因异常已经被视为原发癌基因驱动因素和有效治疗靶点。MET 扩增发生于 1% ~ 5% 的 NSCLC 患者^[2]。MET 扩增定义具有不同标准，包括每个细胞中 MET 信号绝对数量界值和基于平均 MET 标准差的界值，MET 和 CEP7 信号比通常作为鉴别局灶扩增和多倍体的方法。

MET 扩增在 NSCLC 中具有特殊临床意义。MET 扩增是包括 EGFR TKI 等 TKI 的常见获得性耐药机制。EGFR TKIs 耐药患者中，5%～50% 具有 MET 扩增^[3]。目前多种 MET TKI 已经可及，因此检测 MET 扩增对于耐药后治疗具有重要意义。

FISH 是 MET 扩增检测金标准，但是需要有创操作，且无法检测其他肿瘤基因。NGS 可同时检测多种基因异常，因此在临床实践中应用日益广泛。但是中国患者中对比 NGS 和 FISH 检测 MET 扩增的全面数据有限，特别是 EGFR TKI 耐药后患者中。临床实践中，NGS 是否 FISH 的合适替代依旧需要更为坚实的证据。由于非侵入性和可重复性，液体活检成为早期诊断和预后预测的热点，但是也需要更多研究探索特定基因如 MET 扩增的检测一致率。

研究方法

这是一项多中心临床研究，纳入之前 EGFR TKI 治疗进展的晚期 NSCLC 患者。前瞻性收集患者组织和血液配对标本，行 NGS 和 FISH 检测，评估二者一致性。FISH 检测中，MET 拷贝数（CN）≥ 5 或 MET/CEP7 ≥ 2.0 为 MET 扩增阳性，MET 多倍体定义为 MET CN ≥ 5 或 MET/CEP7 ＜ 2.0，MET 局灶扩增需要 MET/CEP7 ≥ 2.0。

研究目的是分析 NGS 和 FISH 检测以及组织和血浆样本检测的敏感性，特异性和一致性。研究还使用生物信息学方法发现 NGS 检测 MET 扩增的最佳界值，以达到理想敏感性和特异性。

研究结果

2021 年 11 月～2023 年 10 月，共入组 116 例患者。大多数患者具有临床常见 EGFR 突变（19del，46.6%；L858R，39.7%）。29.3% 的患者对一二代 EGFR TKI 耐药，70.7% 患者对三代 TKI 耐药。

不同治疗队列的 MET 扩增阳性率

所有患者的 FISH 检测 MET 阳性率为 37%（43/116）。三代 EGFR TKI 耐药患者的阳性率是 42.7%（35/82），高于一二代 EGFR TKI 耐药后（23.5%，8/34）。三代 EGFR TKI 耐药组中，22.0%（18/82）患者 MET CN ≥ 10 拷贝。

NGS 诊断表现评估和优化

116 例组织可行 FISH 和 NGS 检测。除外多倍体病例，检测 MET 局灶病例的一致性，敏感性，特异性分别是 90.72%，66.67% 和 98.63%。之后除外局灶病例，诊断多倍体的表现分别是 78.26%，31.58% 和 90.41%。将多倍体和局灶均视为阳性，结果分别是 77.59%，58.14% 和 89.04%（表 1）。

表 1. 组织样本中 FISH 和 NGS 结果比较

通过评估 NGS 标本的肿瘤细胞比例，将初始 MET CN 数据转化为调整 MET GCN。同时使用评分方法确定多倍体病例。为增加特异性，控制假阳性病例，最终设定最佳阈值是 GCN = 6.55，此时具有 ≥ 90% 的特异性和最佳敏感性。局灶扩增的一致率，敏感性和特异性分别是 90.72%，66.67% 和 98.63%；多倍体分别是 79.35%，0.00%，100.00%；全部病例分别是 76.72%，39.53%，98.63%。

血浆样本检测的计算界值是 MET CN ≥ 2.19，而研究显示的最佳界值是 MET GCN ≥ 2.36。去除多倍体病例，MET 局灶病例的一致率，敏感性，特异性分别是 78.35%，29.17%，94.52%。去除局灶病例，分别是 80.43%，5.26%，100.00%。多倍体和局灶均视为阳性，结果分别是 67.24%，20.93%，94.52%（表 2）。

表 2. 血浆样本中 FISH 和 NGS 结果比较

组织中，调整方法后进行 NGS 检测可将总特异性增加 10%，但总敏感性降低。局灶病例诊断表现几乎不变。血浆 NGS 敏感性增加 10%，但是特异性表现中等。

由于不同 TKI 的生物基因特征不同，调整 FISH CN 界值以优化 NGS 发现阳性病例的表现。一二代 EGFR TKI 中，当 FISH CN ≥ 5 被设为阳性界值，共有 7 例阳性和 27 例阴性病例。三代 EGFR TKI 中，FISH CN ≥ 10 为阳性，可见 19 例阳性病例，63 例阴性病例（图 1a）。对于组织样本，通过应用 ROC 曲线，使用 GCN ≥ 4.0 作为一二代药界值，GCN ≥ 7.535 作为三代药界值。最佳界值选择使特异性高于 90%，最高一致率成为可能（图 1b）。各组一致率均增加约 15%，敏感性增加 30%～45%（图 1c）。

图 1. 一二代和三代 EGFR TKI 的最佳界值（a）使用新界值的 FISH 结果；（b）不同 TKI 的 ROC 曲线；（c）使用最佳界值的 NGS 表现

血浆进行相同程序调整后，一致率增加 10%～18%，敏感性增加 10%～20%（图 1c）。

探索 MET 状态分布特征

绘制双向对比堆叠柱状图，以显示不同性别年龄患者的 MET 和 EGFR 共发生率。每个 EGFR 和 MET 突变共存似乎具有独特性（图 2a），没有明显趋势。对比不同临床特征患者的 MET 状态分布，显示 MET 状态均匀分布。之后探索哪些因素和 MET 阳性相关，结果显示 MET 和各代 TKI 统计学相关（图 2b，c）。

图 2. MET 状态分布探索（a）不同年龄性别 MET 和 EGFR 分布；（b）不同亚组 MET 状态分布；（c）MET 阳性和不同因素的相关性

研究讨论

MET 扩增是 EGFR TKI 的重要耐药机制

EGFR TKI 的耐药机制可分为靶内耐药、靶外耐药和组织学转化 3 大类。MET 扩增是 EGFR TKI 最常见的靶外耐药机制，一二代 EGFR TKI 耐药后发生率为 5%～22%，三代 EGFR TKI 耐药后发生率可达到 16%～30%^[4,5]。靶向 MET 扩增来克服 EGFR TKI 耐药是多年来的研究热点，并已经具有丰硕临床成果。因此，EGFR TKI 耐药后及时进行检测发现 MET 扩增患者，并给予及时的针对性治疗对于改善患者预后至关重要。

NGS 或为 FISH 检测的良好替代

NGS 可同时检出多种基因异常，因而是替代 FISH 的潜在工具。研究对比了 NGS 和 FISH 在组织和血液标本中表现，显示组织检测时 NGS 和 FISH 具有良好一致性。特别是通过生物信息学方法优化了 NGS 结果，使用生物信息学方法校正细胞百分比，调整 MET CN 读数成为 GCN，发现 NGS 检测的最佳界值。这一方法的优势是极大增加了敏感性，发现了额外 13 个 MET 阳性患者。

研究还计算了三代 EGFR TKI 中 MET CN ≥ 10 和一二代 EGFR TKI 中 CN ≥ 5 的 FISH 阳性标准下 NGS 的表现。结果表明 FISH MET CN ≥ 10 界值时 NGS 表现更佳。因此，根据临床情况调整一二代和三代 EGFR TKI 治疗患者界值可能可带来更好的临床决策。

既往有研究探索了血浆为基础 NGS 进行突变检测的应用，显示血浆检测具有良好敏感性、特异性和准确性^[7,8]。但是本研究中血浆 NGS 表现中等，可能是由于部分患者血浆中肿瘤细胞含量较低，导致 ctDNA 含量低，降低了检测准确性。因此在临床实践中，应谨慎处理血液标本。

小结

MET 扩增是 EGFR TKI 的重要耐药机制，这项较大规模的临床研究探索了 NGS 检测 MET 扩增的表现，提示 NGS 是检测组织 MET 扩增有潜力的替代方法。同时，也应继续不断优化 MET 检测方法，从而为患者治疗策略的制定提供参考。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

审批编号：CN-149136

过期日期：2025-03-06

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

内容策划：方程

项目审核：李婷

题图来源：图虫创意

参考文献：

[1]Zheng Q, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024:194:107897.

[2]Guo R, et al. MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.

[3]Westover D, et al. Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors. Ann Oncol. 2018;29(suppl_1):i10-i19.

[4]Califano R, et al. Role of mesenchymal-epithelial transition amplification in resistance to anti-epidermal growth factor receptor agents. Ann Transl Med. 2015;3(6):81.

[5]Chmielecki J, et al. Candidate mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib in EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer. Nat Commun. 2023;14(1):1070.

[6]Hartmaier RJ, et al. Osimertinib + Savolitinib to Overcome Acquired MET-Mediated Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated, MET-Amplified Non-Small Cell Lung Cancer: TATTON[J]. Cancer Discov. 2023;13(1):98-113.

[7]Aggarwal C, et al. Clinical Implications of Plasma-Based Genotyping With the Delivery of Personalized Therapy in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(2):173-180.

[8]Su JW, et al. Plasma ddPCR for the detection of MET amplification in advanced NSCLC patients: a comparative real-world study. Ther Adv Med Oncol. 2024:16:17588359241229435.

丁香园肿瘤时间

肿瘤时间是丁香园旗下的专业平台，这里有医生同仁分享经验、解读指南、追踪前沿，是肿瘤医生的充电时间。

帕博利珠单抗首获宫颈癌适应证，局晚期宫颈癌迎 25 年新突破

棉签开启后，有效期是 4 h 还是 24 h？实验结论来了

同日！2 款帕妥珠单抗获批上市

2024 年肺癌少见突变领域进展迅速，引领精准治疗水平再创新高

千里之堤莫溃，重视 Trop-2 ADC 不良事件，助力患者高质量生存

胆道恶性肿瘤精准靶向、免疫治疗的应用与展望

聚焦肝细胞癌免疫治疗，回顾 2024 研究进展，展望未来探索方向

晚期肺癌免疫治疗应该何时应用？何时停药？一文解析

直肠 CA 分期解剖基础

王洁教授：TROPION-Lung01/05 汇总分析结果公布，EGFR-TKI 耐药困境迎来破局新希望

回顾 MONALEESA 系列研究，循证证据破解 CDK4/6i「选择困难症」

ORR 49.1%！首个上市国产抑制剂破局 KRAS G12C 突变 NSCLC 治疗困境

10 年变迁，终迎突破｜胆道恶性肿瘤免疫治疗探索之路

尼拉帕利联合 PD-1 III 期临床成功，一线治疗晚期卵巢癌

早期肺癌术后复发模式是怎样的？该如何应对？

最常用的 5 个肺肿瘤标志物

与专家同行：全方位解读胃癌全程管理时代下治疗新模式

跨越国界，群贤论道，中外专家共探 HR+, HER2- 乳腺癌临床治疗进展

2024 ESMO Asia｜真实世界研究揭示，监测ctDNA EGFR突变动态变化或可预测EGFR突变晚期NSCLC预后

国人唯一通讯！同天两篇 Nature：首次取得 RNA 结构的里程碑式进展

即将报上市！贝莫苏拜单抗联合安罗替尼新适应来了

MRD 在肺癌辅助治疗中有何作用？三项新研究带来新启示丨2024 ASCO

重症胰腺炎入院，元凶竟是 NSCLC 转化的 SCLC

聚焦 ESMO 结直肠癌治疗进展，共探未来突破之路丨第三期消化肿瘤锋云会圆满落幕

精准策略：为 HR+晚期乳腺癌患者优选一线 CDK4/6 抑制剂

一文搞懂：PARPi 与 BRCA、HRD、铂敏感的关系

牙齿掉了不要急，打 1 针就能长出新的…隔壁老头都馋哭了！

IASLC 发布 19 条共识性推荐，指引早期可切除 NSCLC 治疗

一文搞清：类癌综合征、伴癌综合征、副瘤综合征

如何打破免疫治疗「冷肿瘤」魔咒？什么是拖尾效应？一图读懂

HR+/HER2-乳腺癌复发风险因素解析：精准识别与早期干预

治疗药物性肝损伤别只知道停药！这 3 种药物很重要

WBC、CRP、PCT不一致时，如何分析？一文梳理

低风险乳腺导管原位癌可豁免早期手术 ± 放疗吗？

邓艳红教授｜2024 ESMO 结直肠癌前沿回顾，把握结直肠癌治疗新趋势

注意！CA199 升高的 13 种解读，别只想到消化道肿瘤！

颠覆传统认知！HPV 病毒竟是皮肤救星？

赵林教授｜回顾 2024 ESMO 结直肠癌进展，探索结直肠癌诊疗新机遇

李俊杰教授：单药新辅助治疗媲美四药联合，第三代 HER2 ADC 未来可期

智胜未来：HR+ 早期乳腺癌复发风险的深度洞察

董晓荣教授：LAURA 研究进展后结局公布，支持奥希替尼巩固治疗长期获益

新型口服 SERD 显著改善 ER+/HER2- 晚期 BC 患者 PFS，联合方案疗效更佳｜SABCS 2024

SABCS 2024 | RIGHT Choice 研究亚组数据更新，侵袭性 HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗方案再添新证！

CDK4/6 抑制剂、放疗及 ADC 在选用策略及序贯疗法中的复杂考量

聚焦肝癌围术期治疗，解读研究新进展

妻子抢救无效的瞬间，丈夫脸上却闪过一丝笑容……关于死亡的 3 个故事

第十批集采拟中选结果出炉，公示期 4 天！

CSCO-BC 指南亚洲巡礼：狮城引领，马泰并进，健康共筑

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉