携带可靶向驱动基因变异的晚期 NSCLC 治疗新进展｜ESMO Asia 2024

学术 2024-12-08 20:20 浙江

引言

今年的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）于 12 月 6 日至 8 日在新加坡顺利召开，公布了诸多具有区域特色的临床肿瘤学最新进展及数据。

今天和大家分享两项针对具有可靶向驱动基因变异（AGA）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究。一项是由韩国的 Myung-Ju Ahn 教授汇报的 Dato-DXd 治疗经治 EGFR 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性分析，患者数据来自 TROPION-Lung01（TL01）和 TROPION-Lung05（TL05）研究（LBA7）^[1]；另一项是由日本的 Noboru Yamamoto 教授汇报的 Beamion LUNG-1 研究 Ib 阶段队列 1 的更新结果（LBA5）^[5]。

TL01 和 TL05 研究 EGFR 突变患者疗效和安全性汇总分析

TROPION-Lung01 研究

TROPION-Lung01 研究是一项全球、多中心、随机、开放标签 III 期试验，旨在评估 Dato-DXd（6 mg/kg Q3W）对比多西他赛（75 mg/m² Q3W）在既往至少接受过一种治疗、伴或不伴可靶向驱动基因异常的局晚或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性^[2]。

2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了 TL01 研究双主要终点之一的无进展生存期（PFS）结果，显示与多西他赛相比，Dato-DXd 在全分析集人群中展示出具有统计学意义的 PFS 改善（4.4 个月 vs 3.7 个月，HR=0.75，95%CI 0.62-0.91，P=0.004）^[2]。

图 1. TROPION-Lung01 研究 PFS 结果

而在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，TL01 研究另一个主要终点（OS）结果公布，随后研究全文也见刊 JCO。与多西他赛相比，Dato-DXd 在全分析集人群中显示出 OS 获益趋势（12.9 个月 vs 11.8 个月，HR = 0.94，95%CI：0.78-1.14，P=0.530）^[2]。

图 2. TROPION-Lung01 研究 OS 结果

TROPION-Lung05 研究

II 期 TROPION-Lung05 研究旨在评估 Dato-DXd 单药治疗（6 mg/kg Q3W）可靶向驱动基因异常，且接受过 ≥1 种靶向治疗、1～2 轮含铂化疗后病情仍进展的局部晚期或转移性（IIIB-IV 期）NSCLC 患者的疗效和安全性。研究主要终点为盲态独立中心评审委员会（BICR）根据 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）。

2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的 TL05 研究主要分析结果显示^[3]：在总体人群中，Dato-DXd 经 BICR 评估确认的 ORR（cORR）为35.8%，中位缓解持续时间（DoR）为 7 个月，确认的 DCR 为 78.8%，患者中位无进展生存期（PFS）为 5.4 个月。

对于 EGFR 突变阳性患者，Dato-DXd 治疗的 cORR 为 43.6%；对 68 例携带 EGFR 敏感突变或 T790M 突变，且既往接受过奥希替尼治疗的患者，Dato-DXd 治疗的 ORR 高达 49.1%。

汇总分析结果

该汇总分析纳入了两项研究中经 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗后疾病进展，且接受 Dato-DXd 治疗（6 mg/kg Q3W）的 EGFR 突变晚期/转移性 NSCLC 患者（共 117 名患者，TL01 研究 39 名，TL05 研究 78 人）。纳入患者中位年龄 63 岁（36-81），其中 73 名为女性；患者的中位治疗线数为 3（1-5）。

分析发现，纳入患者 BICR 评估的 cORR 为 43%，DoR 为 7.0 个月，DCR 为 86%。最常见的不良事件是口腔炎/口腔黏膜炎（任何级别，81 例 [69%]；≥3 级，11 例 [9%])。没有 4 级或 5 级药物相关性间质性肺疾病（ILD）报道。研究中未发现与药物相关的死亡。

表 1. 具体预后分析数据

Dato-DXd 在经治的 EGFR 突变 NSCLC 患者中展现出了令人鼓舞的疗效和可控的安全性。这些发现表明，Dato-DXd 在这一需求未被满足的人群中具有潜在的临床作用。

Beamion LUNG-1 研究结果更新

Zongertinib（佐博替尼）获 CDE 突破性治疗认定

Zongertinib 是一种新型口服 HER2-TKI，可选择性共价结合 HER2 酪氨酸激酶结构域（HER2 TKD），同时避免结合野生型 EGFR，从而更好地平衡有效性和毒性。今年 8 月，zongertinib 获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）突破性疗法认定，用于治疗携带 HER2 突变，既往接受过全身治疗的晚期、不可切除或转移性 NSCLC 成人患者。

该适应症获批是基于 Beamion LUNG-1 试验的积极结果。Beamion LUNG-1 是一项 Ia/Ib 期人体开放标签试验，以确定 zongertinib 在 HER2 变异实体瘤患者中的安全性、最大耐受剂量 (MTD)、药代动力学（PK）、药效学（PD）及初步疗效。

Ia 期招募了 HER2 异常（包括突变、重排、扩增或过表达）的实体瘤患者，而 Ib 期则招募了 HER2 突变晚期/转移性 NSCLC 患者。截至 2023 年 7 月 31 日，Ib 期的研究共有 42 例 HER2 突变 NSCLC 患者接受了治疗；有 23 例 HER2 突变 NSCLC 患者可供评估，ORR/DCR 为 73.9%/91.3%^[4]。

Beamion LUNG-1 试验结果更新

本次 ESMO Asia 大会上公布了 Beamion LUNG-1 Ib 期研究队列1 的数据更新结果。

截至 2024 年 8 月 29 日，共 75 名患者接受了 120 mg zongertinib 治疗，其中 28 例（37%）有脑转移。中位治疗持续时间为 8.5 个月（1-15 个月）。ORR/DCR 为 71%/93%；6 个月的 DoR 率和 PFS 率为 73%（95%CI：56-84）和 69% (95%CI：57-79)。在数据截止时，55% 对治疗有应答的患者仍在接受治疗。在 27 例可评估的脑转移患者中，中枢神经系统病灶的 ORR 为 37%。

96% 的患者报告了治疗相关不良事件（TRAE），最常见的 TRAE 是腹泻（51%），其他 TRAEs（所有级别/≥3 级）包括谷丙转氨酶升高（20%/8%），谷草转氨酶升高（21%/5%），皮疹（27% / 0%）；无 ILD 报告；2 名患者（3%）因不良反应停药。

研究显示，在 HER2 突变晚期/转移性 NSCLC 患者中，zongertinib 表现出了良好的疗效，且展现出了中枢神经系统初步活性；TRAE 多为低级别，总体安全可控。

目前，旨在评估与标准一线化疗联合免疫治疗方案相比，zongertinib 单药口服治疗在 HER2 突变、局部晚期/转移性非鳞状 NSCLC 患者中的疗效和安全性的 Beamion LUNG-2 III 期、随机、对照、开放标签试验正在进行中^[6]。

参考文献

[1] M.-J. Ahn, et al. Efficacy and safety of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously-treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a pooled analysis of TROPION-Lung01 and TROPION-Lung05. LBA7.[2] Ahn MJ, Tanaka K, Paz-Ares L, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III TROPION-Lung01 Study. J Clin Oncol. Published online September 9, 2024.

[3] Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial[J]. Nat Med. 2022 Sep;28(9):1840-1847.

[4] Kiyotaka Yoh, Beamion LUNG-1, a Phase Ia/b trial of zongertinib(BI 1810631) in patients with solid tumors: focus on patients with HER2 mutation-positive NSCLC. JSMO 2024. MO11-2.

[5] N. Yamamoto, Zongertinib in patients with HER2-mutant NSCLC: Updated analysis of Beamion LUNG-1. ESMO Asia 2024. LBA5.

[6] Melissa Johnson,et al.2024 ASCO Poster Bd #: 515a.Abstract TPS8654.

作者：Shelly；编辑：lsh

题图：丁香园创意团队

投稿：luoshuhan@dxy.cn

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