李子明教授:直击ESMO Asia最新进展,埃万妥单抗联合化疗引领EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗新希望

学术   2024-12-13 20:21   浙江  




2024 年 12 月 6 日 - 8 日,欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)在新加坡盛大召开。作为亚太地区肿瘤领域影响力最大的学术年会,大会吸引着全球众多顶尖学者和临床专家的目光。


此次会议上,EGFR 外显子 20 插入(ex20ins)突变非小细胞肺癌(NSCLC)领域迎来多项研究结果公布,其中上海交通大学医学院附属胸科医院李子明教授参与的一项关于「真实世界中携带 EGFR ex20ins 突变的晚期 NSCLC 患者接受一线治疗的疗效以及调整后的 PAPILLON 研究对比」(摘要号:656P)数据入选 Poster,引起学界关注。


埃万妥单抗作为靶向 EGFR 和 c-MET 的双特异性抗体,在 PAPILLON 研究中已展现出显著疗效,而此次回顾性研究数据进一步夯实了埃万妥单抗联合化疗在一线治疗 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 中的临床获益。值此契机,特别邀请李子明教授就 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 诊疗现状与 ESMO Asia 大会最新研究进展进行分享。



我国 EGFR ex20ins 突变肺癌检测及治疗面临双重挑战,亟待改善

在我国,EGFR ex20ins 占所有 NSCLC 突变类型的 0.3%-2.9%,占 EGFR 突变的 2%-5% ,尽管突变比例相对较低,但由于我国人口基数大,绝对患者数量不在少数,临床应高度重视。李子明教授表示,目前我国乃至全球 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 诊疗均面临挑战。首先,在检测方面,目前常用的诊断方法包括传统聚合酶链式反应(PCR)和二代基因测序(NGS)。PCR 技术具有较高的普及性,但对 EGFR ex20ins 突变的覆盖率较低;此外其漏检率较高,特别是对于突变亚型的检测无法有效覆盖。NGS 目前临床使用广泛,优势在于可以全面覆盖 EGFR ex20ins 的突变位点,提供更高的敏感性和特异性,但其成本较高,报告周期较长,导致在基层医院的应用受到限制[1]。因此,如何在保证准确性的同时提高诊断方法的普及性和可及性,是当前亟待解决的重要问题。


在治疗方面,李子明教授表示,由于 EGFR ex20ins 突变导致 EGFR 受体药物结合口袋体积显著减少并呈现失活特征,使得传统的 EGFR-TKI 在此类患者中应答率较低[2]。有研究表明,第一代 EGFR-TKIs 治疗 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者的无进展生存期(PFS)仅为 2-2.9 个月,即使是作为第三代 EGFR-TKIs 代表的奥希替尼,真实世界研究中其在该突变型患者中的客观缓解率(ORR)不超过 7%。而化疗的有效率也仅有 18.2% - 25.7%,中位 PFS 不超过 8 个月。此外,尽管有研究显示化疗联合免疫治疗可以提高患者的 ORR,但并未延长 PFS[3]。因此,EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者仍存在诸多未被满足的诊疗需求。



大分子双抗 or 小分子 TKI?谁是 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 的治疗新希望

近年来随着对 EGFR ex20ins 突变的深入研究,越来越多的靶向治疗药物涌现,为患者点燃新希望。李子明教授详细介绍了当前靶向治疗的最近进展。他表示,目前在研的药物主要分为大分子双特异性抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)两类。从机制方面看,大分子双特异性抗体通过靶向 EGFR 蛋白胞外区域,阻断 EGFR 信号通路。而小分子 TKI 则是靶向 EGFR 蛋白胞内激酶结构域而阻断 EGFR 信号通路[4]


作为大分子双特异性抗体药物的代表,埃万妥单抗已在 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 的一线、二线及以上治疗中展现出良好临床获益。李子明教授表示,CHRYSALIS 研究评估了埃万妥单抗在晚期 NSCLC 患者中的临床疗效、安全性和药动学。结果显示埃万妥单抗用于既往接受含铂化疗治疗进展或不耐受 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者的 ORR 达 40%,PFS 为 8.3 个月,总生存期(OS)为 22.8 个月[5,6]


PAPILLON 研究则评估了埃万妥单抗+化疗一线治疗 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 疗效和安全性,中位随访 14.9 个月后,埃万妥单抗+化疗组的中位 PFS 为 11.4 个月,显著优于化疗组的 6.7 个月(HR = 0.4, 95%CI: 0.30 - 0.53, P < 0.0001),降低疾病进展或死亡风险达 60%。此外,埃万妥单抗+化疗组的 ORR 为 73%(vs 化疗组 47%,RR = 1.5;95%CI:1.32 - 1.68;P<0.0001)[7]。作为首项针对 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 初治人群对照标准含铂双药化疗获得阳性结果的 III 期研究,PAPILLON 研究的成功也宣告 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 的一线治疗正式进入靶向治疗时代。


图 1:PAPILLON 研究 PFS 结果


值得注意的是,在 PAPILLON 研究的意向性治疗(ITT)人群中期分析中,尽管化疗组有 42% 的患者在疾病进展后转为接受二线埃万妥单抗单药治疗,但与化疗组相比,埃万妥单抗联合化疗组仍展现出 OS 获益趋势,HR = 0.67(95%CI 0.42-1.09)。在今年 ESMO Asia 年会上,一项埃万妥单抗联合化疗对比化疗一线治疗携带 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者的交叉调整后总生存分析结果公布(摘要号:635P)[8]。结果显示,经过交叉调整后,即使采用不同的统计学方法进行分析,埃万妥单抗联合化疗一线治疗均具有更优的生存获益趋势。


表 1:采用不同方法分析的 OS HRs


而对于小分子 TKI 药物在 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 中的探索,李子明教授表示舒沃替尼作为我国自主研发的高选择性不可逆 EGFR-TKI,也表现出积极的治疗效果。基于 WU-KONG 6 的研究结果,舒沃替尼已在国内获批用于 EGFR ex20ins 突变的二线及以上治疗。并且在一线治疗领域 WU-KONG 1 和 WU-KONG 15 汇总分析结果也显示,舒沃替尼单药治疗的 ORR 为 78.6%,其 RP2D 剂量组(300 mg) mPFS 为 12.4 个月,50% 的肿瘤缓解患者仍处于持续缓解中,多个 EGFR ex20ins 亚型及基线伴脑转移患者中均观察到治疗反应,进一步的研究仍在进行中[9]。而莫博赛替尼作为另一款针对 EGFR ex20ins 突变的口服 TKI,在与含铂化疗对比的 III 期 EXCLAIM-2 研究中却遗憾未能达到主要终点,最终主动全球退市[10]


李子明教授指出,上述研究进展不仅为 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者提供了更多的治疗选择,也为今后的靶向治疗方向指明了道路。目前,还有包括伏美替尼、YK-029A 等在内的多个靶向治疗药物用于 EGFR ex20ins 突变患者一线及二线治疗的探索正在进行,随着更多临床数据的公布,我们有理由相信,未来会有更多更有效的靶向药物问世,帮助患者获得更长的生存和更好的生活质量。



真实世界一线数据与 PAPILLON 研究调整比较,埃万妥单抗联合化疗疗效表现更优

在今年 ESMO Asia 会议中上,还公布了李子明教授参与的一项回顾性观察研究结果,该研究描述了真实世界(RW)中 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者一线治疗模式和结果,并在对潜在混杂因素进行调整后,比较一线使用埃万妥单抗联合卡铂 + 培美曲塞(CP 方案)(来自 PAPILLON 研究)与 RW 治疗方案的至下次治疗时间 (TTNT,作为无进展生存期的替代指标) 和 OS。


李子明教授表示,该回顾性分析中的 RW 数据来自北美、欧洲等 4 个数据库,共有 232 例 RW 患者纳入分析。中位随访时间为 50.5 个月,65.5% 患者为女性,57.8% 患者年龄 > 65 岁,40.5% 患者有吸烟史,40.1% 患者有 ≥3 处转移灶,21.6% 的患者有肝转移灶,30.2% 的患者有脑转移灶。观察到 RW 中,EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者的一线治疗方案包括:以铂类药物为基础的化疗(31.5%)、铂类化疗 + 免疫治疗药物(24.1%)、单用 EGFR-TKI(15.5%)、单用免疫治疗药物(9.1%)或其他疗法(19.8%)。研究结果显示:与真实世界常用治疗方案相比,埃万妥单抗 + CP 方案在 TTNT 和 OS 方面均表现出更好的疗效[11]


图 2:埃万妥单抗 + CP 一线治疗与真实世界方案在 TTNT、OS 方面的有效性比较


李子明教授表示,这项研究对今后 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者的治疗具有重要指导意义。特别是考虑到真实世界中,患者的治疗选择更加多样,且治疗效果受到多种因素的影响,埃万妥单抗联合化疗方案为临床提供了更为可靠的一线治疗选择。这项研究进一步支持了埃万妥单抗在 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 靶向治疗的重要角色,为临床医师在治疗决策中提供了更加科学和极具循证价值的重要依据。



行而不辍,EGFR ex20ins 突变 NSCLC 靶向治疗未来可期

最后,对于 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者一线治疗领域未来的发展与探索,李子明教授指出,尽管 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 的治疗已取得显著进展,但未来仍面临许多挑战。


首先,EGFR ex20ins 突变异质性较强,可能导致患者对治疗的敏感程度不一,因此未来应根据不同突变亚型制定更加个性化的治疗方案,进一步优化治疗效果。其次,PAPILLON 等研究展示了联合疗法的潜力,但最佳治疗顺序、不同治疗方案如何组合、治疗介入时机等均尚未明确,亟需更多的临床试验探索。第三,目前小分子 TKIs 及大分子抗体类药物均在 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 的一线治疗中展示了一定的疗效和安全性,未来的临床试验也可考虑比较特异性 TKIs 对比埃万妥单抗联合化疗孰优孰劣。第四,当前药物研发数据已交出了亮眼答卷,但仍缺乏大型真实世界数据进行验证,因此未来在临床实践中需要更加积极地积累患者诊疗数据,以便未来进一步开展此类研究[12]


相信在全球研究者的不懈努力下,上述挑战将逐一破解,EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者将有望迎来崭新治疗格局。

专家简介

李子明 教授

上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科主任

  • 主任医师、肿瘤学博士、上海交通大学博士生导师

  • 中华医学会肿瘤学分会青委委员

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)青委委员

  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员兼内科学组秘书

  • 美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者(2014.8 - 2015.9)

  • 获得:上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人

  • 上海市浦江人才、上海市人才发展基金

  • 主要研究方向为肺癌多学科综合治疗的基础与临床研究,擅长肺癌微创肿瘤消融术



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参考文献:


[1]中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识(2024版). 中国肺癌杂志, 2024, 27(7): 485-494.

[2]Wang Y, Chu T. [Progress in Detection of EGFR Exon 20 Insertion Mutation and Targeted Therapies in Non-small Cell Lung Cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2023 Feb 20;26(2):135-147. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2023.102.06. PMID: 36872052; PMCID: PMC10033239.

[3]徐燕,王孟昭*. EGFR外显子20插入突变晚期非小细胞肺癌的治疗现状和突破[J]. 中国合理用药探索, 2023,20(3):44-51.

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[7]Zhou C, Tang KJ, Cho BC, et al. Amivantamab plus chemotherapy in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. N Engl J Med, 2023, 389(22): 2039-2051.

[8]635P - Cross-over adjusted overall survival for amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy in first-line EGFR exon-20 insertion NSCLC

[9]Yang JCH, Wang MZ, Luo YH, et al. Sunvozertinib as first-line treatment in NSCLC patients with EGFR exon20 insertion mutations. ESMO 2023: 1325P.

[10]Pasi AJ, Binchao W, Byoung CC, et al. EXCLAIM-2: Phase 3 trial of first-line mobocertinib versus platinum-based chemotherapy in patients with EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ locally advanced/metastatic NSCLC. ESMO Asia 2023: 507O

[11]Real-World (RW) frontline (1L) treatments (Txs) in patients (Pts) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) harboring epidermal growth factor receptor (EFGR) exon 20 insertions (exon20ins) and adjusted comparisons versus PAPILLON study. 2024 ESMO Asia, 656P.

[12]田梦薇, 王娜, 窦占军, 等. EGFR 外显子 20 插入突变:研究现状与治疗新策略[J]. 中国肺癌杂志, 2024, 27(8): 579-592.



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