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治疗药物性肝损伤别只知道停药！这 3 种药物很重要

学术 2024-12-17 20:20 浙江

用药助手临床决策更新了「药物性肝损伤」诊疗方案，为其合理诊疗提供决策参考。本文摘录了药物性肝损伤的诊断思路、治疗原则部分相关内容，完整内容请查看阅读原文。

诊断思路

1. 诊断原则

药物性肝损伤（DILI）的诊断系排除性诊断。

首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。患者一旦出现肝功能异常，须明确有无合并其他肝病。

事实上肝病患者更易出现 DILI。其他可能引起肝损伤的常见病因包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性疾病、胆道疾病、血流动力学异常及代谢和遗传性肝病等。

患者早期可无任何症状或者症状非常轻微。黄疸等肝病征象通常出现较晚。肝脏活组织检查（活检）没有特征性改变，如果肝损伤难以用其他已知肝病解释，则需考虑DILI的可能。

2. 诊断条件

由于缺乏特异性的诊断生物标志物，DILI 的诊断目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生物化学、影像学和组织学等的排他性策略。根据药品不良反应 / 事件关联性评价的原则，建立诊断最终很大程度上依赖于：

（1）药物暴露或停药与肝脏生物化学的改变有明确、合理的时效关系。

（2）肝损伤的临床和 / 或病理表现（型）与可疑药物已知的肝毒性一致。

（3）停药或减少剂量后肝损伤显著改善或恢复正常。

（4）再次用药后肝损伤再次出现。

（5）排除了肝损伤的其他病因和基础肝病的活动或复发，且无法用其他合并用药 / 治疗手段、原发疾病进展来解释。DILI 的总体诊断思路见图。

药物性肝损伤的总体诊断思路

3. 诊断流程

疑似 DILI 患者排除其他病因的鉴别诊断策略，可根据肝损伤的临床类型，优先排查表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病。必要时，应考虑肝活组织检查以获得利于鉴别诊断的重要信息。DILI 的诊断和鉴别诊断流程见图。

DILI 的诊断和鉴别诊断流程

治疗原则

1. 治疗目标

（1）促进肝损伤尽早恢复；

（2）防止肝损伤的重症化或慢性化，避免急性肝衰竭或慢性 DILI 甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；

（3）减少 DILI 事件对原发疾病治疗的影响。

2. 基本原则

（1）及时停用可疑致肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；

（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；

（3）根据 DILI 的临床类型选用适当的保肝治疗；

（4）ALF/SALF 等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

3. 停药

（1）使用可能造成严重肝损伤的药物后任一时刻监测到肝酶上升（AST 或 ALT 高于 3 倍 ULN 或 ALP 高于 1.5 倍 ULN），同时伴 TBIL 升高（高于 3 倍 ULN），该药物需停用。伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停药后，有时也是致死性的。

（2）若 ALT 任一时刻高于 8 倍 ULN，ALT 高于 5 倍 ULN 持续 2 周；ALT 高于 3 倍 ULN 同时血清 TBIL 高于 2 倍 ULN，PT-INR 高于 1.5，或其他预示严重肝损伤的症状，需停用该药。

（3）为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA 药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）。

① 血清 ALT 或 AST > 8×ULN；

② ALT 或 AST > 5×ULN，持续 2 周；

③ ALT 或 AST > 3×ULN，且 TBil > 2×ULN 或 INR > 1.5；

④ ALT 或 AST > 3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和 / 或嗜酸性粒细胞增多（> 5％）。

治疗方案和药物治疗

除给予必要的对症支持治疗外，应结合目前的循证医学证据，合理选择治疗药物。不推荐 2 种或以上都以降低 ALT 为主的药物联合应用（推荐等级：B4）。

尽管缺乏证据，但对于混合型 DILI 患者，选择一种以降低 ALT 为主的药物，同时选择另一种改善胆汁淤积表现的药物，是可接受的。

1. 糖皮质激素

糖皮质激素在 DILI 治疗中的常规应用尚缺乏高级别循证医学支持；糖皮质激素不应成为 DILI 的常规治疗方案。

（1）免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的 DILI，且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者是其应用指征，如 DRESS 综合征、DI-ALH、ICIs 肝毒性（推荐等级：C3）。

（2）重度 DILI 患者，尤其有急性肝衰竭倾向的重症 DILI 患者，在 TBIL 升高至 2×ULN 以上时，可谨慎使用糖皮质激素治疗，以提高肝酶正常化率、降低肝病相关死亡率，使用时应严密观察疗效并监测不良反应。

2. 降血氨药物

门冬氨酸鸟氨酸本品在体内通过产生鸟氨酸和门冬氨酸，作用于尿素合成和谷酰胺合成两个主要的氨解毒途径。

3. 保肝药物

选药原则在选用保肝药物时，可考虑以下原则：

（1）简化用药

最好选择 1 种具有多重作用机制的药物，既能从多条途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，既不增加肝脏代谢负荷，又不带给患者额外的经济负担。

（2）选择疗效确切的药物

对于抗炎保肝药物应按照循证医学的原则选用，以提高疗效，如甘草酸及其衍生物具有肾上腺皮质激素样作用，可轻度抑制免疫，抗炎保肝，在机体炎症、免疫反应较重时可考虑优先使用。

（3）选择合适用药途径

大多数药物以口服途径用药，但部分药物仅有针剂，部分药物则兼而有之，其中部分药物如甘草酸类两种给药途径有一定差异，故肝功能衰竭时多静脉给药为主，对肝炎突发患者常见静脉滴注后改为口服的序贯治疗。

（4）注重药物安全性和不良反应

用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案。部分药物有一定不良反应，如硫普罗宁可致发热、皮疹等，用于肝功能衰竭患者时尤应谨慎并注意鉴别，以免误判误诊。

（5）必要时可考虑联合用药

不同药物其作用机制和作用位点不同，合理搭配可望更好地起到保肝作用。如甘草类制剂和抗氧化剂分别作用于炎症因子产生前、后的各阶段，两药配合使用一方面可减少炎症因子的继续产生，避免肝损伤的继续加重；另一方面可中和已产生的炎症因子，减轻已造成的损害。

首发：丁香园用药助手

投稿：luoshuhan@dxy.cn

题图来源：站酷海洛

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