精准策略:为 HR+晚期乳腺癌患者优选一线 CDK4/6 抑制剂

学术   2024-12-18 20:21   浙江  

个体化治疗策略:选择最佳 CDK4/6i


随着乳腺癌治疗进入 「 慢病管理时代 」,我们的目标是帮助晚期乳腺癌患者实现更长久、更优质的生存。对于 HR+/HER2-局部晚期和转移性乳腺癌患者,联合使用 CDK4/6 抑制剂和芳香化酶抑制剂的一线治疗方案已被证实能显著降低疾病进展或死亡风险,并得到了国内外指南和共识的推荐。

在我国,瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利这四种 CDK4/6 抑制剂均已获批上市。通过分析大型研究数据,我们发现不同 CDK4/6 抑制剂在疗效和获益人群上存在细微差异。例如,在 MONALEESA-2、PALOMA-2、MONARCH-3 和 DAWNA-2 等研究中,各种 CDK4/6 抑制剂联合 AI 均显示出显著的生存获益,尽管无进展生存(PFS)的具体数值有所不同[1-7],但与单独使用 AI 相比,联合治疗方案能显著降低疾病进展风险近 50%,风险比(HR)介于 0.51 至 0.56 之间。以下是对 CDK4/6 抑制剂一线治疗 HR+晚期乳腺癌的关键 III 期研究的总结,以供临床决策参考[1](表 1)。

表 1. CDK4 /6i 联合内分泌药物一线治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌的 III 期临床随机对照研究




生存获益的突破:MONALEESA-2 研究的里程碑


尽管 CDK4/6 抑制剂在 HR+晚期乳腺癌的一线治疗中在 PFS 方面取得了显著成效,但遗憾的是,大多数 CDK4/6 抑制剂在 OS 方面的益处并未达到统计学上的显著性。然而,MONALEESA-2 研究是一个例外,它提供了具有统计学意义的长期 OS 获益的证据[1,2]

MONALEESA-2 研究在乳腺癌治疗领域具有里程碑意义。该研究在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine,简称 NEJM,96.2/Q1)上发表的最终分析结果显示,瑞波西利联合芳香化酶抑制剂来曲唑一线治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,中位随访 80 个月后,中位总生存期(OS)达到了 63.9 个月,相比安慰剂组延长了超过 12 个月,相对死亡风险降低了 24%[2]。这一结果不仅证实了瑞波西利在绝经后人群中实现 OS 获益的潜力,还使其成为目前唯一一个在该人群中实现 OS 获益的 CDK4/6 抑制剂的 III 期临床试验。对于新发转移或晚期复发的患者,瑞波西利联合来曲唑一线治疗的中位 OS 更是达到了 69.2 个月,进一步巩固了其在绝经后 HR+/HER2-乳腺癌患者中的治疗优势[6]。此外,MONALEESA-2 研究还显示,瑞波西利联合来曲唑组患者的中位无进展生存期(PFS)显著延长,中位缓解持续时间(DoR)也更长,且长期随访显示患者生活质量得以维持。这表明瑞波西利不仅能够有效延长患者的生存期,还能改善患者的生活质量[7]

为了满足绝经前乳腺癌患者未被满足的治疗需求,瑞波西利开展了 MONALEESA-7 研究。这是首项且迄今为止唯一一项完全针对绝经前/围绝经期 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的研究。该研究证实瑞波西利能为绝经前/围绝经期乳腺癌人群带来 PFS 和 OS 的双重获益,且更年轻的患者(<40 岁)从瑞波西利中获益更多。同时,MONALEESA-7 研究还评估了健康相关生活质量(HRQOL),结果显示瑞波西利治疗能够延缓 HRQOL 恶化时间,并更早获得临床意义的疼痛改善[8,9]

基于这些显著的疗效和生活质量改善,瑞波西利在欧洲肿瘤内科学会-临床获益幅度量表(ESMO-MCBS)中得到了 5 分的满分评价,成为唯一一个获得此评价的 CDK4/6 抑制剂。这一评价充分认可了瑞波西利对患者带来的疗效与生活质量的双重获益。

当然,临床实践中应根据患者对过往治疗的反应以及对不良反应的耐受性等因素,选择最合适的治疗方案,以实现治疗效果的最大化和副作用的最小化。2024 年版的《CSCO 乳腺癌(BC)诊疗指南》[10]也强调了这一点,倡导 「 精准 」 个体化治疗,为每位患者定制最佳治疗路径。




不良反应与治疗依从性:精准管理的关键


各种 CDK4/6 抑制剂(CDK4/6i)虽然在疗效上展现出积极的结果,但在不良反应方面各有特点,需要根据患者的具体情况进行个体化选择。

首先,CDK4/6i 的总体不良反应通常与患者预期相当或更优,大多数患者能够耐受 [1-9]。具体到各个药物,哌柏西利、瑞波西利和达尔西利最常见的不良反应为中性粒细胞减少,而阿贝西利则以腹泻为主要不良反应[1]。此外,达尔西利、哌柏西利及瑞波西利治疗的患者可能存在 QT 间期延长的风险,因此应避免与已知可延长 QT 间期的药物联用,以降低心律失常的风险。在肝功能损伤方面,尽管发生率不高(≥3 级谷氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高发生率为 0~9%;≥3 级天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高发生率为 1%~6%),但所有 CDK4/6i 都存在导致 3~4 级肝转氨酶升高的可能性[1]

在用药依从性方面,不同 CDK4/6i 的不良事件影响各异。阿贝西利因不良反应导致永久停药的发生率达 15.9%~25.1%;哌柏西利因不良反应导致永久停药的发生率可达 4.1%~12.2%;瑞波西利和达尔西利相对较低,分别在 4.0%~8.5% 和 2.5%~4%[5,11]。因此,临床医生应根据治疗需求及患者的基线临床特征,结合不同 CDK4/6i 间不良反应的差异,选择最合适的治疗方案,以实现精准的个体化治疗。



✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

审批码 KIS0035164-80632,有效期为 2024-12-09 至 2025-12-08,资料过期,视同作废


项目审核:于轩
题图来源:图虫创意

参考文献:


[1]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,  中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6 抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体 2 阴性乳腺癌临床应用专家共识 (2023 版)[J].  中华肿瘤杂志, 2023, 45(12):1003-1017.
[2]Gabriel N. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022; 386: 942-950.
[3]Finn RS. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.
[4]Johnston S. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019 Jan 17;5:5.
[5]Zhang P. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Jun;24(6):646-657.
[6]Joyce O’shaughnessy. Efficacy and safety of first-line ribociclib+letrozole in patients with de novo metastatic disease and late recurrence from (neo)adjuvant therapy in MONALEESA-2.2023 ASCO 196P.
[7]Hortobagyi GN. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748.
[8]Tripathy D. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):904-915.
[9]Im SA. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):307-316.
[10]《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2024 年版)》
[11]徐兵河. CDK4/6 抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体 2 阴性晚期乳腺癌的进展与未来 [J].  中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):431-442.



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