第 47 届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于 12 月 10 日至 13 日在美国圣安东尼奥顺利召开。在全体大会环节（General Session），来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的 Komal Jhaveri 教授汇报了探索口服雌激素受体降解剂（SERD）Imlunestrant 在 ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性的 III 期 EMBER-3 研究结果（GS1-01）[1]，该研究也于 12 月 11 日发表于 NEJM[2]。![]()
图 1. 研究截图
英文标题：Imlunestrant, an Oral Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD), as Monotherapy & Combined with Abemaciclib, for Patients with ER+, HER2- Advanced Breast Cancer (ABC), Pretreated with Endocrine Therapy (ET): Results of the Phase 3 EMBER-3 trial.
中文标题：Imlunestrant，一种口服 SERD，单药或联合阿贝西利治疗既往接受过内分泌治疗的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者：III 期 EMBER-3 研究结果。
讲者：Komal Jhaveri；Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York
ER+/HER2- 乳腺癌是占比最大的乳腺癌亚型，内分泌治疗是其标准治疗方案[3]。针对雌激素受体的靶向治疗可通过多种不同机制进行，包括直接拮抗 ER 的 ER 调节剂和降解剂，以及阻碍雌激素合成但最终可能引起编码 ERα 的基因（ESR1）发生突变而导致治疗耐药的芳香化酶抑制剂[4,5]。研究发现，新型口服 SERD 可有效靶向 ESR1[6,7]。氟维司群单药或联合 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂或 CDK4/6 抑制剂被广泛用于 ER+ 乳腺癌的治疗。但氟维司群必须静脉注射，导致其可用剂量受限[8-10]，同时影响患者依从性；且其疗效在伴有 ESR1 突变的患者中较为有限。为了解决这些问题，能够提高疗效并改善患者用药体验的新型口服 SERD 应运而生。而对于新型口服 SERD 来说，另一个需要关注的重点就是良好的安全性，以保证在晚期乳腺癌治疗所需的剂量和联合疗法中不会因为毒性难以控制而限制其临床应用。Imlunestrant 是一款新一代、透脑性良好的口服 SERD，在伴有 ESR1 突变的乳腺癌患者中表现不俗[11,12]。在 I 期 EMBER 研究中，Imlunestrant 单药或联合阿贝西利治疗 ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者时，展现出了较低的毒性、优异的药代动力学特征以及令人鼓舞的抗肿瘤活性[13]。EMBER-3 是一项开放标签、随机、对照 III 期研究，旨在评估 Imlunestrant 单药或联合阿贝西利对比标准内分泌治疗（依西美坦/氟维司群）用于既往接受过内分泌治疗的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者的疗效及安全性。纳入的患者按照 1:1 的比例分配至 Imlunestrant 组（Imlunestrant 400 mg 口服，每日 1 次）或研究者选择的标准内分泌单药治疗组（标准治疗组；口服依西美坦 25 mg 每日 1 次，或氟维司群 500 mg 第一周期 D1、15，后续周期 D1 静脉注射）。研究在入组早期增加了 Imlunestrant + 阿贝西利组（联合治疗组；Imlunestrant 400 mg 口服，每日 1 次 + 阿贝西利 150 mg 口服，每日 2 次），三组按 1:1:1 的比例纳入患者。绝经前和围绝经期女性患者以及男性患者需接受促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗。研究根据既往是否接受过 CDK4/6 抑制剂治疗（是 vs. 否）、是否存在内脏转移（是 vs. 否）以及患者所在地区（东亚 vs. 北美或西欧 vs. 其他地区）分层。研究共有 3 个主要终点，分别为研究者评估的 Imlunestrant 组 vs. 标准治疗组中伴有 ESR1 突变患者的无进展生存期（PFS），Imlunestrant 组 vs. 标准治疗组中所有患者的 PFS，以及联合治疗组 vs. Imlunestrant 组中所有同时接受随机分配的患者的 PFS；关键次要终点包括三组的总生存期（OS），其他次要终点包括盲态独立中心评估（BICR）的 PFS、OS 和安全性。2021 年 10 月至 2023 年 11 月期间，研究共纳入 22 个国家 195 个中心共 874 名患者，331 名患者被分配至 Imlunestrant 组，330 名分配至标准治疗组（293 名接受了氟维司群治疗），213 名分配至联合治疗组。
三组患者基线特征均衡，中位年龄为 61 岁（27-89），55.5% 有内脏转移，59.8% 既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。Imlunestrant 组和标准治疗组各有 138 和 118 名患者伴有 ESR1 突变，这 256 名患者伴有 PI3K 通路突变（50.4%）、肝脏转移（40.6%）和 CDK4/6 抑制剂经治（69.5%）的比例与总人群相比稍高，其余基线特征与总人群相似。数据截至 2024 年 6 月，共有 183 名患者依然在接受治疗（Imlunestrant 组 65 名[19.6%]，标准治疗组 43 名[13.0%]，联合治疗组 75 名[35.2%]）；三组的中位治疗持续时间分别为 5.6 个月、4.8 个月和 7.7 个月。导致治疗中断最主要的原因是疾病进展（三组分别有 72.2%、78.2% 和 53.1% 的患者因疾病进展终止治疗）。在伴有 ESR1 突变的患者中，Imlunestrant 组和标准治疗组的中位 PFS 分别为 5.5 个月（95%CI：3.9-7.4）和 3.8 个月（95%CI：3.7-5.5）。非比例风险（nonproportional hazards）的存在使得对风险比例的解释存在一定的问题，因此采用了限制平均生存时间分析（restricted survical time analysis）。19.4 个月时，Imlunestrant 组和标准治疗组的限制平均生存时间分别为 7.9 个月（95%CI：6.8-9.1）和 5.4 个月（95%CI：4.6-6.2）（相差约 2.6 个月；95%CI：1.2-3.9；P < 0.001）。BICR PFS 与研究者评估的结果一致。
图 2. Imlunestrant 组和标准治疗组伴有 ESR1 突变患者的 PFS 结果在所有患者中（n = 661），Imlunestrant 组和标准治疗组的中位 PFS 分别为 5.6 个月（95%CI：5.3-7.3）和 5.5 个月（95%CI：4.6-5.6）（HR = 0.87；95%CI：0.72-1.04；P = 0.12）。
图 3. Imlunestrant 组和标准治疗组所有患者的 PFS 结果OS 的期中分析结果显示，31.2% 伴有 ESR1 突变的患者死亡，总人群中有 23.0% 的患者死亡。Imlunestrant 组和标准治疗组中伴有 ESR1 突变的患者估计的 18 个月 OS 率分别为 77.0%（95%CI：67.4-84.1）和 58.6%（95%CI：47.2-68.3）（HR = 0.55；95%CI：0.35-86；P = 0.008 [无统计学意义，预设界值为 2.2×10−10）。Imlunestrant 组和标准治疗组所有患者估计的 18 个月 OS 率分别为 78.6%（95%CI：72.6-83.5）和 71.8%（95%CI：65.4-77.2）（HR = 0.69；95%CI：0.50-96 [未经推理检验]）。PFS 分析在 263/426 例终点事件发生后开展（联合治疗组 114/213 例，Imlunestrant 组 149/213 例）。联合治疗组和 Imlunestrant 组的中位 PFS 分别为 9.4 个月（95%CI：7.5-11.9）和 5.5 个月（95%CI：3.8-5.6）（HR = 0.57；95%CI：0.44-0.73；P < 0.001）。该趋势在多数亚组（ESR1 突变状态、PI3K 通路突变状态、是否 CDK4/6 抑制剂经治）中保持一致。分析时 OS 数据尚不成熟。图 4. 联合治疗组和 Imlunestrant 组所有患者的 PFS 结果在所有具有可测量病灶的患者中，Imlunestrant 组的 ORR 为 12%，标准治疗组的 ORR 为 8%，联合治疗组为 27%。事后分析显示，Imlunestrant 组与标准治疗组相比具有较低的 12 个月中枢神经系统疾病进展累积发生率 (伴有 ESR1 突变的患者：2% vs 7%，HR = 0.18，95%CI：0.04-0.90；总人群：2% vs 3%，HR = 0.47；95%CI：0.16-1.38)，但患者的绝对数量很少。安全性分析在 859 名实际开始治疗的患者中进行（Imlunestrant 组 327 名患者，标准治疗组 324 名，联合治疗组 208 名）。
Imlunestrant 组中最常见的任意级别的不良事件（AEs，vs. 联合治疗组）为疲劳（22.6% vs. 13.3%）、腹泻（21.4% vs. 11.7%）和恶心（17.1% vs. 13.0%），大多数 AEs 为 1 级。Imlunestrant 组和标准治疗组中分别有 17.1% 和 20.7% 的患者发生了 ≥ 3 级 AEs，主要为贫血（2.1% vs. 2.8%）和中性粒细胞减少症（2.1% vs. 1.9%）；两组分别有 10.4% 和 11.4% 的患者发生了严重 AEs（SAEs）。两组各有 6 人因 AEs 死亡，Imlunestrant 组中有 1 例死亡被认为与治疗相关。两组由 AEs 导致的剂量中断、减量、终止治疗的患者占比分别为 10.4% vs. 0.6%，2.4% vs. 0，4.3% vs. 1.2%。
联合治疗组 AEs 发生率较 Imlunestrant 组更高。最常见的任意级别的 AEs 为腹泻（86.1%）、恶心（48.6%）、中性粒细胞减少症（48.1%）和贫血（43.8%）。48.6% 的患者发生了 ≥ 3 级 AEs，主要包括中性粒细胞减少症（19.7%）、腹泻（8.2%）和贫血（7.7%）。16.8% 的患者发生了 SAEs，3 人因 AEs 死亡，其中 1 例被认为与治疗相关。由 AEs 导致的剂量中断、减量、终止治疗的患者占比分别为 55.3%、39.4%、6.3%。
Imlunestrant 相比标准治疗显著改善了伴有 ESR1 突变患者的 PFS，但在总人群中未取得具有统计学意义的改善。Imlunestrant 联合阿贝西利相比 Imlunestrant 单药显著改善了总人群的 PFS，无论患者是否伴有 ESR1 突变。Imlunestrant 单药治疗的安全性与标准治疗相似，而 Imlunestrant 联合阿贝西利的安全性与既往报道的氟维司群联合阿贝西利的安全性一致[14,15]。虽然新型口服 SERD 单药治疗在伴有 ESR1 突变的患者中显示出了优异的疗效，但根据本研究结果，新型口服 SERD 联合 CDK4/6 抑制剂或许能够为患者带来更为广泛的获益。
[1] Komal Jhaveri, Imlunestrant, an Oral Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD), as Monotherapy & Combined with Abemaciclib, for Patients with ER+, HER2- Advanced Breast Cancer (ABC), Pretreated with Endocrine Therapy (ET): Results of the Phase 3 EMBER-3 trial. SABCS 2024. Abstract: GS1-01.[2] K.L. Jhaveri, P. Neven, M.L. Casalnuovo, Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Dec 11. doi: 10.1056/NEJMoa2410858. Online ahead of print.[3] Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, et al. Breast cancer, version 3.2024, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2024;22:331-57.[4] Patel R, Klein P, Tiersten A, Sparano JA. An emerging generation of endocrine therapies in breast cancer: a clinical perspective. NPJ Breast Cancer 2023;9:20.[5] Jhaveri K, Marmé F. Current and emerging treatment approaches for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. Cancer Treat Rev. 2024;123:102670.[6] Bidard F-C, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial. J Clin Oncol 2022;40: 3246-56.[7] Keenan JC, Medford AJ, Dai CS, Wander SA, Spring LM, Bardia A. Novel oral selective estrogen receptor degraders(SERDs) to target hormone receptor positive breast cancer: elacestrant as the posterchild. Expert Rev Anticancer Ther 2024;24: 397-405.[8] Robertson JFR, Harrison M. Fulvestrant: pharmacokinetics and pharmacology. Br J Cancer 2004;90:Suppl 1:S7-S10.[9] Robertson JFR, Lindemann J, Garnett S, et al. A good drug made better: the fulvestrant dose-response story. Clin Breast Cancer 2014;14:381-9.[10] van Kruchten M, de Vries EG, Glaudemans AW, et al. Measuring residual estrogen receptor availability during fulvestrant therapy in patients with metastatic breast cancer. Cancer Discov 2015;5:72-81.[11] VandeKopple M, Mur C, Shen W, et al. Preclinical characterization of imlunestrant, an oral brain-penetrant selective estrogen receptor degrader with activity in a brain metastasis (BM) model. ESMO Open 2023;8:Suppl:41P. abstract (https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(23)00491-X/fulltext).[12] Bhagwat SV, Zhao B, Shen W, et al. Preclinical characterization of LY3484356, a novel, potent and orally bioavailable selective estrogen receptor degrader (SERD). Cancer Res 2021;81:Suppl:1236. abstract (https://aacrjournals.org/cancerres/article/81/13_Supplement/1236/667183/Abstract-1236-Preclinical-characterization-of).[13] Jhaveri KL, Lim E, Jeselsohn R, et al. Imlunestrant, an oral selective estrogen receptor degrader, as monotherapy and in combination with targeted therapy in estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: phase Ia/1Ib EMBER study. J Clin Oncol 2024 September 6 (Epub ahead of print).[14] Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol 2017;35:2875-84.[15] Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptorpositive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy — MONARCH 2: a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2020;6:116-24.
