不良反应越大，免疫治疗疗效越好吗？二者有什么关系？
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健康
2024-12-11 20:20
浙江
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关于免疫治疗，有人说，「免疫治疗过程中观察到越多的不良反应可能意味着疗效越好。」然而，果真如此吗？其实，免疫治疗的不良反应与治疗效果之间并非简单的正相关。近期的研究表明，有些不良反应如皮肤毒性或内分泌毒性，与较好的疗效和预后有关，但其他类型的不良反应与疗效的关系还需要进一步研究。
2017 年在 JAMA Oncology 上发表的一项研究发现：PD-1 单抗治疗后，出现免疫相关不良反应（irAEs）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都明显好于未出现不良反应的患者。亚组分析发现「 皮肤毒性、内分泌毒性 」与更长的 PFS 密切相关；同时，「 皮肤毒性 」也与更长的 OS 密切相关，而内分泌毒性无此相关性[1]。2019 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，2020 年美国 FDA 批准帕博利珠单抗联合化疗治疗 PD-L1 表达（合并阳性评分/CPS ≥ 10）的局部复发性不可切除性或转移性三阴性乳腺癌患者。免疫药物的常见不良反应包括中性粒细胞减少、严重的皮肤反应、甲状腺功能减退、食欲减退、结肠炎等，这些不良反应与疗效没有相关性，它的治疗效果与 PD-L1 表达水平、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、免疫细胞基因标志、耐药机制等因素具有相关性[2]。 2018 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上也有一些研究表明，在出现至少 1 项免疫相关不良反应的接受 PD-1 单抗治疗的患者中，72% 的患者预后更好；2021 年，哈佛大学的研究团队进行了一项更大规模的研究，研究共纳入 6596 名接受免疫治疗的多种癌症患者。通过分析，研究人员发现，不良反应甲状腺炎的出现与患者死亡风险降低 24%相关[3]。免疫相关不良反应（irAEs）有可能与疗效相关，但是需要具体情况具体分析。免疫治疗带来的不良反应无疑将对机体造成一定损害，更有甚者会导致免疫相关心脏毒性和免疫相关性肺炎（CIP），其对于机体器官的毒副作用远大于对肿瘤的杀伤作用。一旦发生上述情况，医生大多选择让患者停药，因此无法比较使用或不使用免疫治疗的患者生存期的差别。由此可见，免疫相关不良反应如同一把双刃剑：一方面可能危及生命；另一方面，它又暗示着活跃的免疫状态。 有研究显示，3 个月内的免疫相关不良反应与较好的疗效相关。免疫检查点抑制剂治疗 3 个月后，两者的关系尚存争议。一般来说，皮疹发生最早，在治疗之后 2 - 4 周会发生；腹泻稍晚一点，发生于 4 - 6 周；而肝脏毒性和垂体炎则在免疫治疗开始后 6 - 8 周开始出现，且持续时间较长，尤其是垂体炎，表现为持续的不良反应，可能需要比较强的治疗干预手段[4]。![]()
RECIST 1.1 仍然是目前晚期实体瘤临床疗效的一个主要评价标准，一般来说采用RECIST 1.1 进行疗效评估可能会出现以下几种情况：1. CR（完全缓解）：疗效最为理想的一种情况，治疗后复查发现原有的肿瘤病灶基本都消失了。
2. PR（部分缓解）：指的是治疗后复查，发现原有的肿瘤病灶明显缩小，整体缩小程度大于 30%，但病变还在。
3. SD（疾病稳定）：指的是治疗后复查，发现原有的肿瘤病灶变化不大。肿瘤整体缩小程度不到 30%，增大程度不到20%。
4.PD（肿瘤增大或出现新病灶）：指的是治疗后复查，发现原有的肿瘤病灶增大超过 20%，或者出现新的肿瘤病灶。在免疫治疗的过程中，疗效评估跟其他治疗不同，肿瘤有可能先变大，然后再变小，即出现「 假性进展 」。肿瘤「 先大后小 」实际上也是免疫治疗有效的一种反应，但如果肿瘤持续增大，就是治疗「 无效 」的一种反映。
2017 年，RECIST 工作组提出了新的免疫治疗疗效评价标准，即 iRECIST 标准。该标准提出的初衷是为免疫治疗相关的临床试验提供一致的参考标准。iRECIST 标准在 RECIST 1.1 标准基础上做了一定修改，其评价指标包括免疫完全缓解（iCR）、免疫部分缓解（iPR）、免疫稳定（iSD）、免疫不确定进展（iUPD）、免疫明确进展（iCPD）。 [1] Haratani K, Hayashi H, Chiba Y, et al. Association of Immune-Related Adverse Events With Nivolumab Efficacy in Non–Small-Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2018;4（3）:374–378. doi:10.1001/jamaoncol.2017.2925.[2] 何李华, 朱秀之, 江一舟. 三阴性乳腺癌免疫治疗研究进展 [J]. 中国临床药理学与治疗学,2023,28（08）:842-853.[3] Street S, Chute D, Strohbehn I, et al. The positive effect of immune checkpoint inhibitor-induced thyroiditis on overall survival accounting for immortal time bias: a retrospective cohort study of 6,596 patients. Annals of Oncology; Published online 18 May 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.05.357.[4] 刘倩倩, 尚利华. 晚期非小细胞肺癌免疫治疗相关不良反应与疗效的相关性研究进展 [J]. 实用肿瘤学杂志,2022,36（05）:463-467. [5] Manitz J, et al. Comparison of tumor assessments using RECIST 1.1 and irRECIST, and association with overall survival. J Immunother Cancer. 2022;10(2):e003302.
