得了红斑狼疮怎么办?最新治疗方法在这里

学术   2024-12-23 19:40   北京  


摘要


儿童系统性红斑狼疮(cSLE)指在18岁之前出现,以多系统、多器官损害为特征的自身免疫性疾病,占总发病患者数的15%~20%。


与成人患者相比,儿童患者疾病活动性更高,更具侵袭性,更易出现肾脏、血液及中枢神经系统受累,器官损伤更严重,预后更差。


近年来,关于cSLE治疗方面的研究越来越多,随着治疗理念和新型免疫抑制剂尤其是生物制剂的应用,cSLE预后得到改善。本文综述了cSLE的治疗研究进展,以期为临床cSLE患儿的治疗提供一定理论基础。


关键词:系统性红斑狼疮;治疗;儿童


cSLE的治疗强调达标治疗理念,控制临床症状、促使疾病缓解、预防器官的损害和并发症的发生、提高生活质量是治疗和管理疾病的核心。


治疗中建议采用SLE疾病活动指数( SLEDAI)2000评分表和儿科版本的SLICC/ACR损伤指数分别评估患儿疾病活动度和器官损伤程度,并根据患儿的临床特点、疾病活动度和严重程度以及并发症,联合开展cSLE的个体化治疗。现就cSLE的最新治疗进展阐述如下。



// 1 一般治疗 // 

cSLE的一般管理措施包括避免日光暴晒、均衡饮食及注意补充钙剂等,一项系统评价首次探讨了非药物法对cSLE的治疗效果,结果显示,有氧运动可有效降低cSLE患儿的静息心率并提高心肺功能,故缓解期推荐适度进行一些运动,同时做好患者教育可显著提高治疗依从性,好的治疗依从性可改善cSLE预后。

既往多项研究表明,感染是cSLE患者死亡的主要原因之一,而接种疫苗是预防严重病毒和细菌感染最有效的措施之一。

欧洲抗风湿病联盟在2011年对自身免疫性炎症性风湿病儿科患者发布了首个疫苗接种建议,推荐对患有cSLE的所有患者接种国家免疫规划程序的灭活疫苗。无论是使用激素、传统改善病情抗风湿药物,还是使用除利妥昔单抗外的生物制剂,都不会降低灭活疫苗的功效。

// 2 药物治疗 // 

2.1 羟氯喹

羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)作为cSLE的一线治疗药物,被欧洲儿童风湿病专家组及中华医学会推荐用于所有的cSLE患者。该药物主要通过阻断抗原呈递、抑制促炎性细胞因子和前列腺素合成、抑制TLR信号传导、阻断DNA与DNA抗体的反应进而发挥免疫抑制作用,同时还具有抗血栓、抗疲劳、降脂和降糖等有益作用。

由于HCQ存在不可逆的视网膜病变这一严重不良反应,临床使用剂量>5.0mg·(kg.d)-1是其主要危险因素之一,因此目前建议cSLE患儿服用HCQ剂量≤5.0mg·(kg(d)-1,同时建议每6~12个月进行眼部检查。

2.2 糖皮质激素

糖皮质激素(glucocorticoids,GC)是有效的抗炎和免疫抑制药物,是cSLE控制病情的基础用药。

临床使用时,应根据患儿的疾病活动度及器官受累情况制订个体化的用药方案。我国最新cSLE诊断与治疗指南主张对于轻度活动的cSLE患儿,当HCQ或非甾体抗炎药等效果不佳时,可短期使用小剂量激素;

对于中度活动的cSLE患儿,可使用0.5~1.0mg·(kg·d)-1泼尼松或等效剂量的其他激素进行治疗;对于重度活动的SLE患儿,可使用≥1.0mg·(kg·d)-1泼尼松或等效剂量的其他激素进行治疗,最高剂量不超过60mg·d-1

推荐cSLE危象患儿采用大剂量甲泼尼龙[15~30mg·(kg·d·次)-1]冲击治疗,最大剂量1g·d-1, 连续使用3d为1个疗程;对于中、重度活动及危重cSLE,当激素控制不佳或难以减量时,可联用免疫抑制剂或生物制剂治疗。

当患儿临床症状改善、病情稳定时,激素可缓慢减量,并逐渐减少至最低剂量(≤5 mg-1d-1)维持,直至停用。研究证实,泼尼松剂量每增加1mg·d-1,其余器官发生相关不良反应的损伤风险将增加2.8%,且长期应用糖皮质激素,可产生代谢紊乱、白内障、合并感染、影响儿童生长发育等不良反应,建议临床医师合理应用激素,对患儿每年进行1次眼部检查,定期进行血常规、肝肾功能等检验。

2.3 免疫抑制剂

2.3.1 环磷酰胺
环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)是一种烷化剂,研究表明,临床应用CTX治疗cSLE可抑制DNA合成,改善免疫细胞紊乱,从而治疗系统损伤,减少结缔组织增殖,并对肾小球具有保护作用。由于CTX会出现感染、性腺及骨髓抑制、增加患恶性肿瘤的风险等不良反应,故常被用于严重的cSLE,尤其是狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)和神经精神性狼疮。

中华医学会儿科学分会肾脏学组的《狼疮性肾炎诊治循证指南(2016)》推荐两种CTX静脉冲击方法诱导治疗儿童LN:1)500~750mg·(m2·次)-1,每月1次,共6次;2)8~12 mg·(kg·d)-1,每2周连用2d为1次,共6~8次,累计剂量150~250mg·kg-1。临床常联合GC可更好地发挥免疫抑制作用。

2.3.2 霉酚酸酯
霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)又称吗替麦考酚酯,是一种嘌呤合成抑制剂,本身无活性,其代谢产物霉酚酸具有免疫抑制活性,可以通过阻断T和B淋巴细胞的DNA合成来抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖,从而发挥免疫抑制作用。

有研究表明,与CTX相比,MMF可以直接快速地抑制浆母细胞的生成,更迅速地减少外周浆母细胞数量、活化B细胞和游离免疫球蛋白轻链的水平。英国幼年系统性红斑狼疮队列最新研究表明,MMF比CTX更常用于LN诱导治疗,二者疗效相当。

目前,MMF常被用于LN的治疗,中华医学会儿科学分会肾脏学组的《狼疮性肾炎诊治循证指南(2016)》推荐儿童剂量为20~30mg·(kg·d)-1。使用时可能出现胃肠道症状、骨髓抑制,增加感染风险等不良反应。

2.3.3 硫唑嘌呤
硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)是由6-巯基嘌呤合成的嘌呤类似物,抑制DNA合成和淋巴细胞增殖,通常用于轻度至中度cSLE以及LN的维持治疗。

一项包含93例LN患儿的研究表明,AZA与MMF联合治疗可有效改善LN患儿肾功能,对自身免疫反应具有明显、长期的抑制作用,且安全性较高。

AZA的常见不良反应包括感染和骨髓抑制,巯嘌呤甲基转移酶活性降低的人患骨髓抑制的风险增加,故建议在开始治疗前有条件时进行巯嘌呤甲基转移酶活性或基因多态性检测。

2.3.4 甲氨蝶呤
甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)具有免疫调节和抗炎作用,对有关节症状及皮肤黏膜表现的患儿效果更好。研究表明,使用MTX可显著降低cSLE的疾病活动性和激素用量。MTX的推荐剂量为10~15mg·m2,每周1次,不良反应包括胃肠道症状、骨髓抑制和肝功能损害等。

2.3.5 钙调磷酸酶抑制剂
在钙调磷酸酶抑制剂(caleineurin inhibitors,CNIs)中,常用于cSLE治疗的包括他克莫司(tacrolimus,TAC)、环孢素A(cyclosporine A,CsA)等,这类药物除了通过稳定肾脏中的足细胞发挥减少蛋白尿的作用外,还可以通过形成免疫复合物抑制T细胞和B细胞的活化,从而发挥免疫抑制作用。

对于LN,由于TAC副作用更少,长期效果更好,且优于CsA,是cSLE患者首选的CNIs,但在最佳用量和使用时间方面仍存在不足,有待进一步验证。TAC与糖皮质激素联合使用治疗LN,在缓解率以及并发症方面均优于CTX联合糖皮质激素。

一项包含儿童和成年SLE患者在内的小型研究比较了TAC和AZA维持治疗LN的疗效,结果显示两组的LN复发率相似,TAC治疗方案更具安全性,由于受到样本量的限制,仍需进一步的研究来评估TAC在cSLE中的作用。

我国cSLE专家共识推荐TAC用于I~V型LN的诱导及维持治疗,尤其是临床表现为高蛋白尿的重度LN患儿以及难治性LN患儿,CsA用于狼疮血液系统受累,巨噬细胞活化综合征的治疗。

当CNIs作为cSLE的长期维持治疗药物时,应使用最低有效剂量,并且必须密切监测肾功能、血压、糖脂水平以及药物水平。

2.3.6 来氟米特
来 氟米特(leflunomide,LEF)主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性来抑制嘧啶的从头合成,影响机体内的淋巴细胞增殖,从而发挥免疫抑制作用,还可以通过抑制酪氨酸激酶的活性,减少自身抗体和炎性因子的产生。

LEF治疗cSLE,尤其LN是安全有效的。国内的一项荟萃分析发现,LEF治疗LN后,SLEDAI、肾功能状况改善方面均优于CTX,发生药物不良反应的风险也较低。但是其确切疗效和安全性仍需进一步证实。我国最新cSLE诊断与治疗指南推荐LEF用于增殖性LN的维持治疗,剂量为0.3~0.5mg·(kg·d)-1,每日最大剂量不超过30mg。

// 3  生物制剂 // 

3.1 贝利尤单抗

贝利尤单抗是一种单克隆抗体,可阻断可溶性B淋巴细胞刺激因子与B淋巴细胞的结合,已被我国国家药品监督管理局和美国食品药品监督管理局批准用于5岁及以上cSLE患儿的治疗。

在贝利尤单抗的现有临床研究中,尽管样本量和观察期各不相同,但均表明贝利尤单抗在cSLE的治疗中安全有效。

Ⅱ期贝利尤单抗联合标准疗法治疗cSLE试验(pediatric lupus trial of belimumab plus background standard therapy,PLUTO)亦证实该药物在cSLE患儿中的有效性和安全性,但目前国内外尚无评估贝利尤单抗用于儿童LN的临床试验。

同时,多项研究表明, 10mg·kg-1剂量的贝利尤单抗可以有效降低SLE患者疾病活动度和糖皮质激素的用量。目前推荐静脉滴注贝利尤单抗用于治疗cSLE,剂量为10mg·kg-1,每2周1次,持续3次,此后每4周1次。

活动期患儿尽早加用贝利尤单抗可能会改善预后。AKBAR等130首次报道了贝利尤单抗在单基因SLE中的疗效研究,表明贝利尤单抗治疗单基因SLE的疗效与普通cSLE基本相同,可被视为难治性单基因SLE患者的治疗选择。

尽管贝利尤单抗是一种很有应用前景的新药物,但仍需要更多具有更长随访期以及更大样本量的研究数据来验证其在cSLE治疗中的有效性和安全性。

3.2 利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体,可消耗B细胞(但不消耗浆细胞)。尽管关于利妥昔单抗在cSLE患者中使用的研究数据有限,但最近的一项系统评价表明,利妥昔单抗可以改善免疫学指标,降低cSLE患者的疾病活动度和激素用量,常用于重度或难治性cSLE患儿的治疗。

欧洲儿科风湿病学的单一枢纽和接入点(SHARE)推荐利妥昔单抗联合另一种改善疾病的抗风湿药治疗难治性LN患儿,目前利妥昔单抗联合CTX、MMF在cSLE的治疗中更为广泛,且均已被证实是安全有效的。

有研究表明,利妥昔单抗用于治疗累及血液、神经系统的cSLE以及儿童期发病的红斑狼疮脂膜炎也是安全有效的。总之,利妥昔单抗用于治疗cSLE整体安全性良好,常见不良反应包括输液反应、感染等。

3.3 泰它西普

泰它西普(Telitacicept)是我国自主研发的新一代SLE双靶点生物制剂,通过抑制B细胞活化因子(B cell activating factor of the TNF family,BAFF)和增殖诱导配体(a proliferation inducing ligand, APRIL)两个作用靶点,可以有效地减少机体的免疫反应,已获得我国国家药品监督管理局最终批准,用于治疗在常规治疗基础上仍具有高疾病活动、自身抗体阳性的成人SLE患者。该药缺乏cSLE疗效和安全性数据。

2022年一项临床研究在国内外首次报道了泰它西普在9~17岁活动性、难治性cSLE中的使用,该项研究最终纳入15例cSLE患儿,在标准治疗方案基础上加用泰它西普,每周皮下注射1次,80 mg/次或160mg/次,治疗5~26周。

研究结果显示,在观察终点,SLE应答者指数(SRI-4)总缓解率为66.7%,存在活动性LN或肾功能损害的患儿肾功能均有一定程度的改善,治疗期间没有发生严重的不良事件。

// 4  其他治疗  // 

除了上述方法,还有一些应用较少的治疗方法,比如血液净化、静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG) 、造血干细胞移植等。

血液净化包括血浆置换(plasma exchange,PE)DNA免疫吸附等,主要通过快速清除体内的自身抗体、免疫复合物等致病物质,从而促使病情缓解。研究表明,对于重症cSLE,PE和DNA免疫吸附均为有效的治疗措施。

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我国儿童PE临床应用共识推荐,狼疮危象及危及生命的重症cSLE患儿在GC和免疫抑制剂等基础治疗之上,可行PE治疗,对于自身抗体高滴度的重症活动性狼疮可考虑DNA免疫吸附治疗。近期一项关于DNA免疫吸附与PE治疗重型cSLE的疗效比较表明,DNA免疫吸附对抗dsDNA抗体滴度及补体C3的改善优于PE,且副作用更少。

国外一项系统评价评估了IVIG在SLE中的治疗作用,表明静脉注射IVIG与SLE疾病活动度的降低和补体水平的改善有关国。关于造血干细胞移植治疗SLE的少量报道,表明其在治疗严重或难治性SLE中的疗效确切。但仍需要大量样本临床研究进一步评估这几种方法在cSLE治疗中的确切疗效。

随着治疗理念的更新及新型治疗方法的应用,cSLE的预后得到改善。生物制剂的研究进展也为cSLE的治疗提供了更多的选择。

SLE预后可能与获得的医疗保障、延迟诊断和治疗及依从性差有关,通过个性化的治疗计划和多学科团队来理解和应对cSLE患者的需求,有助于提高其对治疗的依从性。相信随着对cSLE研究的深入,其治疗方法将更加完善,可以为cSLE患儿带来希望,更好地改善其生存质量。

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原文来源:《宁夏医科大学学报》2024年7月第46 卷第7期
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提示:本文仅作为科普文章,具体诊疗请在专业医生指导下进行
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