从业多年来，缺电子胺和羧酸缩合一直是个老大难问题，这类技术的转移也做的最多。如果说具体的方法，我只能回答说具体问题具体分析，但这并不妨碍我们去聊聊这类反应优化的底层逻辑；理论上讲，酸胺缩合可以通过两方面调控：一方面增加羧酸的亲电活性，一方面是增加胺的亲核活性；但实际操作上以前者为主，后者想直接增加胺的亲核活性是很难实现的，大部分时候只能通过溶剂，温度等调控~~~本文我们将这些方法技巧混合来讲，并浓缩为以下要点；DMAP 分子中的吡啶环具有一定的缺电子性，而二甲氨基则是强给电子基团。这种结构特点使得 DMAP是一种超强亲核的酰化催化剂， 能够与酰化试剂（如酸酐，活性酯等）发生相互作用。当酰化试剂与 DMAP 结合时，DMAP 的给电子效应会使酰化试剂的羰基碳的正电性增强，从而更容易受到胺的亲核进攻，加快反应的起始步骤，引发后续反应；下图以DCC活化的羧酸为例与DMAP作用；![]()
图源：福山机理书
将酸1.0 eq溶解在DMF中，室温下先后加入DIEA 1.5 eq，DMAP 0.2 eq，EDCI 1.5 eq，活化羧酸反应0.5 h，然后加入胺 1.1 eq，升温至66.6℃反应2~3天，TLC检测反应完成（极性太近，比较难检测）；除了DMAP这种万金油性质的酰化催化剂外，路易斯酸也能增加羧酸的亲电活性，其作用机制如下；图源：J. Org. Chem. 2008，73，4575
由于酰卤中卤原子较强的吸电子诱导效应，酰卤的活性一般要强于大部分的缩合剂法，最近的一个示例显示，这个中间体比HATu活化的羧酸更具有优势，且仅仅是酰氯，酰溴的活性会更高！很多同学做缩合时会忽略体系的酸碱度。但恰恰这个影响很大，对于胺来说，溶剂的酸碱度可以影响其存在形式，进而影响亲核活性。比如在酸性条件下，胺会被质子化形成铵离子，铵离子基本上没什么亲核活性；所以一定要保证体系碱性，如果真的很懒，就粗略加。三乙胺，DIEA这些大位阻的胺即使加多了，对体系影响也不大。一般来说，在非质子极性溶剂，如最常见的DMF中，胺的亲核性比在其他中性以及质子性溶剂（如醇、水）中更强。这是因为酰胺合成反应涉及到电荷的分离和重新组合。非质子极性溶剂能稳定反应过程中产生的中间体的电荷分布；且该类溶剂溶解性较好，能够溶解体现出离子化合物特性的反应中间态；而质子溶剂中的质子会直接与胺的氮原子孤对电子形成氢键，从而部分地屏蔽了氮原子的亲核性。根据阿伦尼乌斯方程，升高温度可以增加反应速率，这对于任何反应都是通用的。升高温度可以为反应提供足够的能量，使胺分子更容易克服反应的活化能，从而更有效地进行亲核进攻。但是，如果上面的条件没选好，把体系加热到碳化也别想反应进行！
