医线心声丨谁决定了慢性心力衰竭的死亡率：病因还是射血分数
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2024-11-26 18:10
北京
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心力衰竭（HF）的患病率不断上升，尽管临床上存在有效的治疗方法，但与HF相关的住院率仍然很高，且预后较差[1-2]。HF的风险分层以及患者管理以左心室射血分数（LVEF）作为左心室功能的主要衡量标准。现行指南中根据LVEF表型将HF分为以下三类：射血分数降低心力衰竭（HFrEF）、射血分数保留心力衰竭（HFpEF）和射血分数轻度降低心力衰竭（HFmrEF）[1,3]。然而，基于LVEF分类的不同疾病实体的含义受到了质疑[4-5]。质疑的范围从LVEF本身的局限性到可以显著影响疾病进展的众多风险因素和疾病修饰因素[7]。最近的一篇共识文献主张对HF表型进行更精确的表征，以更好地解释综合征的异质性[7]。
HF病因是一个重要的预测因素，Felker等[8-9]的一项开创性工作证明了这一观点。同样，病因特异性治疗的疗效也已通过在淀粉样变心肌病（CA）中用使用他发米帝司（tafamidis）和在肥厚性心肌病（HCM）中用玛伐凯泰（mavacamten）的研究结果得到证明[10-11]。此外，越来越多的证据表明，神经体液调节和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂对整个LVEF谱的患者有益[12-13]。LVEF不是潜在病因的指标，因为不同的病因可能表现出相似的LVEF特征。到目前为止，还不清楚病因对死亡率的影响在多大程度上是通过LVEF介导的。新近发表的一项研究调查了病因、LVEF和总死亡率之间的因果关系，以及它们之间的比较。第二个目的是将病因对总死亡率的总影响（TE）分解为通过LVEF介导的间接影响（IE）和病因对死亡率的剩余直接影响（DE）。该研究采用2056例奥地利慢性心力衰竭（CHF）患者（平均年龄57.2岁，平均随访8.8年）的数据，采用多变量校正线性和Cox回归模型评估病因对LVEF和总死亡率的影响。在因果中介分析中，将病因对死亡率的总体影响分解为直接和间接（通过LVEF介导）影响。结果显示，病因为扩张型心肌病（DCM，n=1009）、肥厚型心肌病（HCM，n=89）、淀粉样变心肌病（CA，n=109）时，LVEF对死亡率的影响相似（HR=1.07）。与其他病因相比，HCM和CA与LVEF显著升高相关，缺血性心脏病（IHD）和DCM与LVEF明显降低相关。CA的死亡率最高，HR间接效应为0.74。对于所有其他病因，只有不到20%的总死亡率是通过LVEF介导的。该研究结果提示，病因对CHF患者死亡率的影响大于LVEF。因此，阐明病因与测定LVEF同样重要[14]。在这项观察性队列研究中，调查了不同CHF病因之间的总死亡率在多大程度上是通过LVEF介导的，以及病因对独立于LVEF的死亡率的影响程度。首先，研究发现病因显著影响LVEF，HCM和CA的LVEF高于其他病因。其次，LVEF与整体死亡率的关联得到证实，不同病因之间没有显著差异。这一发现表明，LVEF从50%降低到40%与所有病因的总体死亡率风险的类似增加有关。LVEF与死亡率之间的关系在低LVEF时更强，并且随着LVEF的增加而变平。这与CHARM项目在更大患者队列的先前发现一致[15]。LVEF作为一个连续变量，比三分法更准确地反映了这种关系。第三，病因与总死亡率密切相关，CA的死亡率最高，其次是IHD，HCM的死亡率最低，与LVEF无关。HF病因影响LVEF和LVEF影响总死亡率这一事实表明，LVEF在从病因到总死亡率的途径中存在中介作用[16]。上述的数据表明，病因对通过LVEF介导的总死亡率的影响比例通常相对适中。对于CA，研究观察到病因和LVEF影响相反的情况：CA作为对死亡率影响非常强的病因（HR=3.21），被LVEF（HR=0.74）对死亡率的影响减轻，但没有完全抵消。事实上，与其他病因相比，LVEF对死亡率影响＜1反映了CA的LVEF值显著更高。这表明，如果该组的整体LVEF不相对有利，CA的病程会更糟。与所有其他病因相比，LVEF对HCM患者更好的生存率和IHD患者更差的生存率的贡献较小，但具有统计学意义。中介分析的概念以及病因对总死亡率的总影响、病因对死亡率的影响和LVEF对死亡率的影响的概念适用于群体层面，而不是个人层面。因此，虽然在人群水平上，由于平均左心室功能更好，阳性LVEF对死亡率的影响减轻了CA对死亡率的直接不利影响，但这对个别患者的预后没有直接影响。30%的LVEF在CA患者中与其他CHF病因的患者一样不利。更准确地说，当LVEF从50%降低到30%时，CA的死亡率增加到与其他病因相当的程度。然而，与其他病因的患者相比，CA患者的LVEF为30%的可能性较小。除了LVEF，病因对死亡率的影响还有其他潜在的介质，如NYHA功能或NT-proBNP。它们各自的贡献包括在作者估计的病因对死亡率的影响中，并且病因对死亡率的影响包括从病因到死亡的所有非通过LVEF介导的因果途径。然而，上述研究的重点是LVEF在从病因到死亡的过程中的中介作用。今后的研究应更详细地审查其他中介指标的作用。2019年的一篇共识文献基于疾病的病因/机制和药物信号通路的活性，提出了一种假设驱动的方法。这旨在更准确地反映综合征的异质性和基于LVEF的HF亚组的重叠性质[7]。研究结果支持使用统计因果推断和中介方法的假设驱动方法。最近建立的有效病因特异性药物，如分别用于CA和HCM的他发米帝司[10]和玛伐凯泰[11]，以及SGLT2抑制剂的LVEF独立疗效的证据，进一步支持了除LVEF外对CHF潜在心肌病进行病因评估以供医疗决策的必要性[17-19]。上述研究的一个特别优势是队列的全面临床特征和完整随访。然而，一些局限性值得注意。由于患者仅从一个三级中心招募，上述研究结果仅限于CHF患者的一般人群。尽管患者按照现行指南进行治疗，但HF的治疗在长期招募期间发生了变化，在本研究中没有直接控制。然而，按招募期（2000~2009年与2010~2019年）分层的敏感性分析显示，治疗结果之间没有显著差异。尽管已经对重要的潜在混杂因素进行了调整，但不能排除由于未测量的变量而导致残余混杂的可能性，这是观察性研究的内在限制。值得注意的是，LVEF和死亡率之间的中介结果关系存在某些潜在未测量的混杂因素，如用药过程，实际上可能会通过引入碰撞器偏差来影响估计的病因对死亡率的影响[20]。另一个限制源于双向（即循环）关系的可能性，包括也受病因影响的混杂因素。为了充分理解和分析这种情况，有必要对所有变量进行重复测量，并使用更复杂的因果推断方法[20-21]。因此，对直接影响和间接影响的高估和低估都是可以想象的。然而，作者对包含协变量的敏感性分析显示出与主要模型相似的结果，表明结果的稳健性。此外，患者是在首次就诊时登记的，这可能导致由于疾病已经进入晚期，个别患者的死亡率被高估。没有关于CHF住院的系统信息。根据上述队列研究，阐明病因是至关重要的，对HF患者的风险分层和临床决策至关重要。LVEF的评估只有在病因的背景下才有意义。该研究结果支持了假设驱动的CHF评估方法。中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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