人类产前皮肤由先天免疫细胞（包括巨噬细胞）组成，但它们是否仅在免疫中起作用或在形态发生中具有其他功能尚不清楚。
近期，英国威康桑格研究所和纽卡斯尔大学的科学家团队整合了单细胞和空间转录组学数据，汇编了一份全面的产前人类皮肤（受孕后 7-17 周）多组学参考图谱，以表征皮肤的微观解剖组织微环境。该图谱揭示了非免疫细胞和免疫细胞之间的串扰是毛囊形成的基础，与无瘢痕伤口愈合有关，并且对皮肤血管生成至关重要。这为如何治疗导致脱发的自身免疫性疾病提供了线索，相关成果发表在了2024年10月16日的《Nature》。
这些见解可用于为再生医学创造新的毛囊，例如为烧伤患者或患有瘢痕性脱发甚至秃顶的人进行皮肤移植。这项研究由英国威康桑格研究所和纽卡斯尔大学领导，利用单细胞测序和先进的基因组学技术绘制了皮肤和毛囊的形成过程。
改变皮肤类器官的生长培养基（威康桑格研究所实验室）
在这项研究中，研究小组在培养皿中创造了一个具有生长毛发能力的“微型器官”皮肤，称为类器官。
图1 产前皮肤和 HF 形态发生的代表性图像
结果显示了免疫细胞（称为巨噬细胞）如何在皮肤修复和提供感染保护方面发挥重要作用。
皮肤提供保护屏障，调节我们的体温，并能自我再生。然而，研究人员表示，由于动物模型存在重要差异，以前的研究一直很困难。皮肤在子宫的无菌环境中发育，所有毛囊在出生前形成，此时皮肤还具有独特的愈合能力，不会留下疤痕。
威康桑格研究所的共同第一作者埃琳娜·温海姆博士表示，产前皮肤图谱提供了制造人类皮肤的第一个分子“配方”，并揭示了人类毛囊在出生前是如何形成的。“这些见解具有惊人的临床潜力，可用于再生医学，为烧伤患者或患有疤痕性脱发的人提供皮肤和头发移植。”
这项研究是人类细胞图谱的一部分，这是一个雄心勃勃的全球项目，旨在绘制细胞图谱，以更好地了解人类健康状况并帮助治疗严重疾病。该团队使用了产前皮肤组织样本，他们将其分解以观察悬浮液中的单个细胞以及组织内的细胞。
图2 产前皮肤和皮肤类器官在促血管生成和抗血管生成因子以及相应受体方面的差异
实验室培养的皮肤类器官与胎儿皮肤之间存在重要差异，皮肤类器官模型与胎儿皮肤的相似性比成人皮肤更接近。通过将这些免疫巨噬细胞添加到类器官中，他们发现巨噬细胞促进了血管的形成并有助于保护皮肤免受感染。
威康桑格研究所细胞遗传学的共同主要作者兼临时负责人 Muzlifah Haniffa 教授表示：“我们的产前人类皮肤图谱和类器官模型为研究界提供了免费可用的工具，以研究先天性皮肤病并探索再生医学的可能性。我们正在朝着创建人类细胞图谱、了解人类构造的生物学步骤以及研究疾病的根源方面取得令人振奋的进展。”
产前人类皮肤图谱还将用于识别已知会导致先天性毛发和皮肤疾病（如水疱性疾病和鳞状皮肤）的基因在哪些细胞中活跃或表达。
讨论：
本研究描述了人类产前皮肤在新生毛囊形成早期阶段的动态组成，并强调了有助于皮肤形态形成的关键皮肤免疫和非免疫串扰，这些结果与动物和人类研究中出现的证据一致。该图谱表明巨噬细胞有助于无疤痕皮肤修复、成纤维细胞稳态和神经血管发育。
此前的研究已证明某些类器官系统能够与免疫细胞成功共培养。在将巨噬细胞添加到带有毛发的 iPS 细胞衍生的皮肤类器官后，我们发现巨噬细胞在血管网络重塑中起着关键作用。这不仅对理解介导形态发生的各种细胞相互作用很重要，而且对通常无法血管化的体外模型也有实际意义。
研究还进一步深入了解了人类毛囊的形成和伴随层的起源，伴随层似乎沿着与外毛根鞘相同的轨迹发展。这些发现与小鼠研究的最新结果一致，这些结果表明伴随层的发生、发育在毛发基质形成之前，并且伴随层细胞与 外毛根鞘细胞的转录相似性更高。虽然注意到人类和小鼠在协调毛囊形成的信号通路方面存在相似性，但本研究揭示了毛囊间充质细胞分化速度的关键跨物种差异。未来的研究需要充分描述区分人类皮肤发育的特征。
产前人类皮肤图谱是探索导致先天性毛发和皮肤疾病的基因的宝贵资源 (https://developmental.cellatlas.io/fetal-skin) 。相关基因确实在产前皮肤发育和毛囊分化过程中表达，从而支持这些疾病的宫内起源。系统的产前皮肤类器官比较提供了指导更忠实的体外皮肤类器官生成的蓝图，这可以促进未来研究与微生物群的相互作用、先天性皮肤病的发病机制以及用于治疗应用的头发和皮肤工程，包括头发再生和皮肤移植。
参考资料：
[1] Gopee, N.H., Winheim, E., Olabi, B. et al. A prenatal skin atlas reveals immune regulation of human skin morphogenesis. Nature (2024).
[2] https://www.thenationalnews.com/
