哺乳动物的逆转录转座子占基因组的 40%。在组织再生过程中，成体干细胞协同抑制逆转录转座子并激活谱系基因，但这种协调如何控制尚不清楚。
2024年10月23日，美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心发表在《细胞》上的一项研究“Stem cell activity-coupled suppression of endogenous retrovirus governs adult tissue regeneration”观察到逆转录转座子抑制剂（组蛋白甲基转移酶 SETDB1）的动态表达与毛囊干细胞活动非常相似，可以影响毛发脱落和生长；并证明了内源性逆转录病毒（ERV）沉默与干细胞活性有关，并且对成人毛发再生至关重要。
内源性逆转录病毒（ERV）抑制是保护成体干细胞的重要途径
本研究报告了一种体细胞表观遗传机制，该机制将成体干细胞活化与逆转录转座子抑制结合起来，以保护组织再生。组蛋白甲基转移酶(SETDB1) 的体内动力学反映了毛囊干细胞活性，研究发现其在皮肤上皮中的条件性敲除导致脱发，并伴有病毒编码内源性逆转录病毒 (ERV) 的激增。
图1 毛囊干细胞位于毛囊隆起区，以同步的方式在静止和激活之间交替，通过毛囊祖细胞和瞬时扩增细胞为毛发生长周期提供能量
组蛋白甲基转移酶(SETDB1) 缺失的毛囊干细胞表现出细胞周期缩短、衰老、凋亡和细胞粘附性降低，这可能导致毛囊干细胞衰竭，进而表现出脱发症状。
图2 组蛋白甲基转移酶(SETDB1) 条件性敲除组小鼠（cKO）毛发周期缩短和毛囊干细胞耗竭
图3 扫描电子显微镜显示组蛋白甲基转移酶(SETDB1) 条件性敲除组小鼠（cKO）毛发更脆弱
值得注意的是，抗病毒药物可以挽救该表型，这些表明逆转录病毒活性在功能上决定了模型中的毛发表型，且该过程部分由黑色素瘤 2 型缺失 (AIM2) 炎症小体通路介导。
每天给组蛋白甲基转移酶(SETDB1) 条件性敲除小鼠管饲核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs），发现核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）治疗显著改善了组蛋白甲基转移酶(SETDB1) 缺陷小鼠脱发并促进毛囊再生。
图4 抗病毒药物治疗组蛋白甲基转移酶(SETDB1) 缺失小鼠后，毛囊和毛发显著恢复
图5 同窝小鼠对照对照，抗病毒药物治疗组毛发生长更佳
从机制上讲，这背后至少有两个不同的途径在起作用：
由毛囊干细胞和祖细胞介导的抗病毒防御；
由于瞬时扩增细胞中的复制压力而引起的抗病毒独立反应。
内源性逆转录病毒 (ERV)重新激活由 DNA 去甲基化酶易位 (TET) 介导的羟甲基化促进，并通过消除细胞命运转录因子重现。
总之，该研究证明了内源性逆转录病毒 (ERV)沉默与干细胞活性有关，并且对成人毛发再生至关重要。
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参考文献：
[1] Ying Lyu, Soo Jin Kim, Ericka S. Humphrey, Richa Nayak, Yinglu Guan, Qingnan Liang, Kun Hee Kim, Yukun Tan, Jinzhuang Dou, Huandong Sun, Xingzhi Song, Priyadharsini Nagarajan, Kamryn N. Gerner-Mauro, Kevin Jin, Virginia Liu, Rehman H. Hassan, Miranda L. Johnson, Lisa P. Deliu, Yun You, Anurag Sharma, H. Amalia Pasolli, Yue Lu, Jianhua Zhang, Vakul Mohanty, Ken Chen, Youn Joo Yang, Taiping Chen, Yejing Ge,Stem cell activity-coupled suppression of endogenous retrovirus governs adult tissue regeneration,Cell,2024,,ISSN 0092-8674,https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.007.
