临床上，AGA 是一种遗传性雄激素依赖性疾病，特征是头发逐渐变薄，随后出现一种明确的脱发路径，影响全球 60-70% 的成年人口，到 50 岁时，女性高达 40%，男性高达 50% 。雄激素性脱发 (AGA) 的特征是存在多个无功能但仍活着的毛囊，称为“微型毛囊”，其数量与疾病的严重程度直接相关。
AGA 的药物治疗是一个价值数十亿美元的产业，然而药物通常只能提供中等效果，且药物治疗还需要长期应用才能获得持续的益处，存在产生不良副作用的风险，这大大降低了患者的依从性。因此，即使需要适当进行侵入性的治疗，毛发移植也是目前唯一成功的永久性治疗选择。实际上，毛发移植可以通过两种主要技术进行，即毛囊单位移植（FUT）和毛囊单位提取(FUE)，这两种技术在文献中都有广泛描述。另一种广泛使用的方法是注射自体富血小板血浆 (PRP)，它可以减轻肿胀和疼痛，同时增加毛发密度。
意大利的Rigenera HBW公司开发的 Rigenera® 技术是一种创新临床“微移植”方法，可在一次手术中获得能够促进毛发再生的自体微移植物。该技术允许对从患者身上采集的小组织样本进行机械分解，然后选择性过滤，仅收集小于 80 μm 的细胞和组织颗粒。在仅持续 2 分钟的手术结束时，从位于 Rigenera 设备底部的储液器中收集微移植物。此前的体外研究也报告了微移植具有再生作用，它对间充质干细胞标记物（如 CD73、CD90 和 CD105）表现出高阳性率。因此，基于Rigenera® 获得的自体微移植物富含祖细胞。
2024年10月22日，意大利学者在皮肤病学期刊《Skin Annexage Disorders》上发表了一篇利用 Rigenera® 系统进行自体微移植技术治疗雄激素性脱发的研究。
雄激素性脱发 (AGA) 是一种常见的脱发形式，影响全球 60-70% 的成年人口，可能对生活质量产生负面影响。AGA 会导致头皮毛发逐渐变薄，其特征是毛囊逐渐小型化，并具有特定的分布模式。尽管 AGA 是一种非常常见的疾病，但有效的治疗选择仍然有限。
研究方法：在此，研究人员介绍了通过 Rigenera® 系统进行自体微移植技术的方案，该方案通过特定的装置从患者头皮上获得组织移植物，机械分离，得到可注射到脱发区域的自体微移植物悬浮液（不需要体外培养孵化，直接注射）。
微移植物是使用创新医疗设备 Rigeneracons（CE 认证 I 类；意大利都灵，HBW）制备的。使用 3 毫米穿刺活检提取 3 个头皮组织样本，这些样本由 Rigeneracons 分解，并在设备中添加 1.5 毫升无菌生理溶液。使用 Rigenera 机器以 80 RPM 旋转 Rigeneracons 2 分钟，获得收集到的微移植物并直接渗入患者头皮作为中胚层疗法。
图1 基于Rigenera® 收集自体微移植的流程（a：穿刺活检以提取头皮组织；b~c：将头皮组织条放入 Rigeneracons 医疗设备中，加入 1.5 毫升无菌生理溶液；d：用无针注射器收集微移植悬浮液；e：将微移植物注射到患者的头皮中）
图2 微移植注射区域划分
本研究结合了两项临床试验，评估了微移植对 AGA 患者的影响。第一项研究涉及 17 名接受一次微移植治疗的患者，随访时间为 6 个月。第二项研究涉及 13 名患者，他们接受了两次微移植治疗，间隔 6 个月，并在第二次治疗后进行了 6 个月的随访。临床评估包括治疗前后的整体摄影评估和患者满意度。还使用 TrichoLab 工具进行了头发测量。
研究结果：大多数患者在研究者评估后，在脱发减少和头发密度改善方面均有一定改善。患者在头发改善和治疗耐受性方面的评估令人满意。
图3 两名男性和一名女性患者在微移植应用之前和之后 6 个月
研究结论：Rigenera®这种新的再生医学方法可以成为临床医生获得可行、无菌且随时可用的微移植的一种有前途的工具，可以立即注射到头皮中以改善 AGA 状况。
毛囊是一种复杂的结构，会经历不同的生物学阶段：从活跃的生长期到中间重塑阶段，即退行期，再到休止期。雄激素性脱发的发病机制以生长期缩短和休止期毛囊数量增加为特征。由于生长期决定了头发的长度，因此雄激素性脱发中的新头发较短，毛囊逐渐变小直至消失。在男性型雄激素性脱发中，可观察到后退的或 “M” 型发际线，随后头顶区域毛发变薄。所谓的女性型脱发（FPHL）的特征是中央顶叶区域弥漫性变薄、发缝变宽而前额发际线得到保留。
AGA 是一种多因素疾病，其中遗传因素起着重要作用。在男性中，这是一种雄激素依赖性特征，因为终毛毛囊对双氢睾酮 (DHT) 敏感，从而缩短了生长期；而在女性中，相关的激素机制不太明显。头发密度下降需要后续跟进和持续治疗。从这个意义上讲，促进头发生长的治疗选择（处方或天然）最近大幅增加，头发再生已成为开发疗法的主要目标之一。
2020年，国际毛发再生领军人物，意大利罗马第二大学整形外科的Pietro Gentile教授团队在《Biomed Res Int》公开了一项题为“Autologous Micrografts from Scalp Tissue: Trichoscopic and Long-Term Clinical Evaluation in Male and Female Androgenetic Alopecia”的自体微移植对男性和女性雄激素性脱发的长期临床评价研究。
本研究报告了一项安慰剂对照、随机、评估者设盲、头皮半球研究，比较了含有人类毛囊间充质干细胞 (HF-MSCs) 的微移植物与安慰剂的毛发再生对照。
图4 改进后的“Gentile 方案”进行微移植准备
图5 使用“Gentile 方案”准备微移植
研究发现，微移植后 58 周后，27 名患者（17 名男性 2-5 级脱发，10 名女性 1-2 级脱发）的目标区域的头发数量（头发密度）与基线相比增加了 23.3 根/平方厘米，而对照区域的头发数量平均减少了 0.7 根/平方厘米（P < 0.0001）。
长期观察，26 个月后，6 名患者出现动态脱发并重新接受治疗。这提示我们，尽管微移植物中所含的人类毛囊间充质干细胞 (HF-MSCs) 可能是一种安全可行的治疗脱发的替代方法，但还需要进行更广泛的对照评价。
2019年，Rigenera®的原研公司Rigenera HBW在《JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY》公布了一项基于 Rigenera®系统的祖细胞微移植物治疗雄激素性脱发的研究结果。
此前，一项对3名接受毛发移植的患者进行的初步研究报告称，Rigenera® 获得的自体微移植物即使在微移植手术后 2 个月后也能促进毛发持续生长，缩短毛囊休眠期并加快微伤口愈合。推测微移植物对患者的头皮产生了强烈的选择性再生作用。
基于这些证据，本研究总共纳入100 名AGA患者，评估富含祖细胞的 Rigenera®微移植物在 AGA 管理中的有效性和安全性。
临床评估是在微移植应用后 4、6 和12 个月进行的。最后，还在治疗后 6 和 9 个月进行了组织学和皮肤镜评估，重点探究了微移植对 AGA 患者的生物学效应。
图6 三位不同的男性患者在微移植手术前和手术后 4 个月后
图7 两名男性患者在微移植前和 12 个月后
研究发现研究期间毛发生长和密度均有显著改善。TrichoScan® 分析也证实了这些结果，观察显示总毛发数量和密度增加，且生长期毛发比例增加，休止期毛发比例减少。
表1 部分患者治疗前 (A) 和治疗 2 个月后 (B) 毛发数据
与治疗区域的基线值相比，治疗 2 个月后，头发总密度平均增加了 30% ± 3.0%。此外，头皮皮肤镜分析也显示治疗 4 个月和 6 个月后头发密度有所改善。
图8 微移植应用前和应用后 4 个月和 6 个月通过 TrichoScan® 进行的毛囊镜分析
毛囊镜分析显示毛发密度有所改善，组织学分析表明头皮明显改善、毛囊发育和角质层形成开始。总之，这些结果表明 Rigenera® 系统微移植可能作为 AGA 管理的一种新治疗选择。
2018年的一篇研究评估了一些 AGA 患者在应用使用 Rigenera® 系统获得的自体细胞悬浮液后头皮、毛球和头发的变化。治疗包括在患处进行一次皮内注射，使用 Rigenera® 系统（Human Brain Wave SRL，都灵，由 Regenera Activa 公司在西班牙分销）从自体皮肤移植中获得的自体细胞悬浮液。
材料和方法：
治疗包括对通过皮肤穿孔获得的组织样本进行机械分解（而非酶解），然后根据技术规范（Regenera® 协议、Rigenera® 系统、Human Brain Wave SRL、都灵）进行过滤（50 微米），将其皮内注射到脱发患处。
为了进行这项研究，连续随机招募了 17 名患者志愿者。定义的纳入标准是：18 岁以上被诊断患有 AGA 的男性和女性。
在接受 Rigenera® 系统治疗的 17 名患者中，有 9 名是年龄在 24 ~ 54 岁之间的男性。根据汉密尔顿量表，3人患有 III 级脱发，2人患有 IV 级脱发，3人患有 V 级脱发（89%为 V级以下脱发），1人患有 VI 级脱发。有 8 名是年龄在 21 ~ 58 岁之间的女性，患有女性型雄激素性脱发。根据 Ludwig 量表，2人患有 III 级脱发，其余6人报告脱发，但未诊断为 AGA。
最后，使用中胚层疗法在头皮上进行注射治疗。对于男性，治疗应用于区域 2、3、4、5 和 6，而对于女性，治疗应用于所有 10 个区域。
治疗前和治疗后 30 天进行了对照随访。每次治疗拍摄 8 张照片，在摄影工作室进行分析。这些照片由一位专门从事毛发学研究的医生评估。评估的变量包括：
1. 改善的证据：治疗前与 30 天后拍摄的照片对比。
2. 根据汉密尔顿和路德维希量表评估改善情况。
还记录了患者对治疗的满意度，以及他们对头发直径、密度和脱发变化的感受。最后，每次治疗结束后，患者立即记录治疗过程中的疼痛程度。
研究结果：
照片评估分析显示 4 名患者的头发密度有所改善，占 23.53%。13 名患者（76.47%）没有注意到任何变化，但也没有人注意到头发密度变差。
图9 治疗前后图片（左图：病例 1，右图：病例 2）
至于主观满意度评估，在接受治疗的 17 名患者中，1 名患者非常满意（5.88%），5 名患者相当满意（29.41%），8 名患者满意（47.05%），1 名患者比较满意（5.88%），2 名患者不满意（11.76%）。
表2 患者感知量表
关于患者对头发直径和密度变化的感知，12 名患者观察到头发直径增加（70.58%），5 名患者没有观察到任何变化（29.41%）。
关于患者对脱发变化的感知均没有观察到增加；其中9 名患者没有注意到任何变化（52.94%），8 名患者观察到脱发减少（47.05%）。
对于治疗期间的疼痛感知，1 名患者表示为 0 级（5.88%），2 名患者表示为 2 级（11.76%），7 名患者表示为 3 级（41.17%），5 名患者表示为 5 级（29.41%），1 名患者表示为 6 级（5.88%），1 名患者表示为 10 级（5.88%）。
总体而言，该项研究显示患者对Rigenera®治疗对毛发直径和脱发的改善的主观评价是积极的。这是一种耐受性良好的治疗方法，疼痛程度低，没有副作用。然而，需要进行受控、随机、更长时间的临床试验，样本量更大，对照组和安慰剂组以及可量化的方法。
再生医学是一个多学科领域，它结合了工程学和生命科学原理来促进再生，有可能恢复患病组织的生理状况。具体而言，复杂移植物的发展通过改变宿主的环境来增强宿主的内在再生能力。通过 Rigenera® 微移植技术获得的自体微移植能够促进真皮和骨骼再生。
2017年，Pietro Gentile教授团队使用上一代 Rigeneracons系统（CE 认证 I 级，HBW srl；意大利都灵）通过机械离心从无培养条件的人类毛囊中穿刺活检样本来分离人类成体干细胞。使用人类毛囊干细胞 (HFSC) 为移植来改善 11 名 AGA 患者（年龄 38 ~ 61 岁）的毛发密度，这些患者处于 Norwood-Hamilton 分类量表确定的 3-5 级。
主要临床终点是人类毛囊干细胞 (HFSC) 的毛囊镜鉴定和计数。次要临床终点是人类毛囊干细胞 (HFSC)微移植治疗头皮的安全性和可行性。
研究发现，在最后一次使用毛囊干细胞微移植物治疗 23 周后，平均毛发数量和毛发密度超过基线值。治疗区域的毛发密度增加了 29%±5%，而安慰剂区域的毛发密度增加了不到 1%。
图10 某45 岁男性雄激素性脱发3级患者
图11 某男性雄激素脱发3级患者右颞区 (A：术前，B：术后 23 周）
点评：
除了药物治疗外，人们对新兴替代治疗策略的兴趣也日益浓厚，例如使用生长因子、干细胞、外泌体等。然而，从监管角度来看，干细胞及其衍生物的使用很复杂，而且往往不被监管机构认可。
使用 Rigenera® 设备，医生和研究人员可以分解患者自身的组织，收集富含祖细胞的微移植物。祖细胞是一群细胞，存在于身体的许多组织中，这些细胞具备干细胞特性，在可能的情况下，用于在受伤后再生相同的组织。然而，与干细胞不同，祖细胞通常是单能的，自我更新能力有限。本研究证实了自体微移植对毛囊修复的积极影响，治疗后毛发生长和密度有所改善。组织学分析表明微移植在新毛囊发育中的作用（诱导角质层形成、毛囊增加和脂肪组织减少）。基于微移植的再生特性，这种效果可能基于两种机制。第一个是微移植能够刺激静止的毛囊单位活化，从而逆转 AGA 典型的小型化过程，第二个是诱导新毛囊发育的能力。
不过该项技术存在一个明显的局限性，鉴于其生发原理和操作流程，目前主要用于小面积或轻度脱发情况，较难覆盖大面积的中重度脱发场景。
参考文献：
[1] https://doi.org/10.1159/000541526
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[3] Ruiz, R. Gonzalez et al. “Progenitor‐cell‐enriched micrografts as a novel option for the management of androgenetic alopecia.” Journal of Cellular Physiology 235 (2020): 4587 - 4593
[4] Gentile P, Scioli MG, Bielli A, Orlandi A, Cervelli V. Stem cells from human hair follicles: first mechanical isolation for immediate autologous clinical use in androgenetic alopecia and hair loss. Stem Cell Investig. 2017 Jun 27;4:58.
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