雄激素性脱发 (AGA) 是最常见的脱发类型，目前的药物疗法和物理疗法要么是需要终身用药，要么有相关的副作用，限制了它们的应用。因此，需要一种新的治疗方法来促进毛发再生。
专注于细胞微环境恢复的治疗方案可能是解决二氢睾酮（DHT）对毛囊影响的有效策略。新兴的再生疗法，如富血小板血浆（PRP）或富血小板纤维蛋白（PRF）以及毛囊干细胞（HFSC）和间充质干细胞（MSC）疗法及其衍生物（条件培养基 CM 或外泌体）在不断发展的毛发再生领域中脱颖而出。
2024年8月，西班牙马德里 Clínico San Carlos 医院的研究人员在《Stem Cell Res Ther》发表了题为“Clinical and preclinical approach in AGA treatment: a review of current and new therapies in the regenerative field”综述文章。本综述重点介绍了最近取得进展的新兴疗法和再生医学疗法。
表 1 AGA 治疗中目前的主要疗法
新兴疗法的数量不断增加，不断改进或融入新的物理技术和活性药物或生物提取物成分。其中，大多数 AGA 新兴疗法都是基于再生医学，其主要机制的是激活血管生成、提供生长因子和抗炎作用。
表 2 AGA 临床治疗中的主要新兴疗法
植物药已应用于 AGA 治疗多年。植物提取物的局部和皮下给药已在实验研究中得到扩展，显示出良好的促进毛发生长的效果。如今，正在进行一些临床试验以验证这些初步结果。其中，烟酸、抗坏血酸、维生素 B 复合物、生育酚、葡萄籽、迷迭香油、鼠尾草、荨麻和木槿因其改善血液供应的能力而被使用。锯叶棕提取物可预防由 DHT 引起的 TGF-β 诱导，并与线粒体信号通路相互作用，从而发挥其保护作用。其他抗氧化剂包括抗微炎症（葡萄籽）或积极抑制 5α-还原酶（绿茶、银杏、姜黄素或姜黄）。其他茶提取物（如中国红茶）对雌激素受体表现出更高的亲和力，也具有促进毛发生长的效果。
近年来神经毒素在 AGA 等疾病中的研究已得到证实。肉毒杆菌毒素 A 的作用机制主要基于其放松作用。毛囊被认为是一种机械敏感器官，枕额肌收紧增加会降低血流量，从而影响毛囊。这一事实被认为是脱发的促进因素，但本身并不是诱因。肉毒杆菌毒素 A 的另一个功能是抑制毛囊释放的 TGF-β1，与 AGA 纤维化有关，被认为是毛囊角质形成细胞生长的抑制因子。特别是，肉毒杆菌毒素的应用最近被认为是 AGA 治疗的有效且安全的治疗选择，作为这些标准疗法的补充，它可以改善非那雄胺和米诺地尔的效果。所有进行的临床试验都报告了毛发数量、临床反应或患者满意度的增加。目前，需要进一步阐明神经毒素对 AGA 临床改善的影响。所采用的异质性方法和缺乏对照研究是需要改进的一些最薄弱的环节。
纳米技术为生物医学的多个领域提供了创新解决方案， 它在 AGA 中的应用正在迅速增长，并正在成为一种有前途的新治疗选择。包括纳米粒子、纳米结构脂质载体和纳米转移体在内的各种纳米系统已被用于治疗毛囊疾病。这些系统有一个共同的策略：实现对药物释放的更精确控制，并提高药物作为生物相容性复合物向目标区域递送的有效性。它们的尺寸和设计有助于这些纳米粒子在毛囊中的积累，从而增加目标部位的局部药物浓度，同时最大限度地减少全身副作用。
其他疗法如水磨皮（头），是美容领域的一种扩展方法，正在通过 Hydraderm 和 Hydrafacial 结合 Keravive 肽喷雾（一种高浓度的仿生生长因子和真皮蛋白溶液）进行临床评估，以改善 AGA 结果并提高发质，据说该技术还可以增强受影响头皮的微循环。
再生疗法：
再生疗法为 AGA 提供了一种新视角，突破了传统治疗的局限性，长期有效且副作用更小。 目前关于毛发的再生疗法包括富血小板血浆（PRP）及其新一代产品富血小板纤维蛋白（PRF）、血管基质组分（SVF）和基于干细胞的疗法，后者包括间充质干细胞（MSCs）条件培养基 (MSCs-CM) 和细胞外囊泡/外泌体应用。
组织工程也正在通过开发由毛囊干细胞（HFSC）和毛乳头细胞（DPC）组成的新 3D 细胞结构而取得进展，这些细胞结构嵌入特定支架中，在移植到脱发头皮后会进化成功能性毛囊。
1、富血小板血浆（PRP）：富血小板血浆 (PRP) 是目前用于治疗 AGA 的主要自体替代品，通过皮下注射。虽然它最初用于骨科领域的结缔组织再生，并证明了其对骨折、韧带撕裂、骨关节炎和关节炎等各种情况的疗效，但它在 AGA 领域的应用非常广泛，其主要功能是恢复微环境。血小板的 α 颗粒中所含的不同生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）或斑块衍生生长因子 (PDGF)，通过诱导与各种生物过程相关的基因激活来刺激毛发再生，从而导致毛囊生长期开始和增殖、弹性蛋白和胶原蛋白合成以及细胞外基质发育。此外，其作用包括减少缺氧、血管收缩和脱发区域的炎症，同时促进新血管生成。
富血小板血浆治疗脱发流程图
2、富血小板纤维蛋白（PRF）：尽管 PRP 被广泛使用，但在 AGA 管理中，其使用存在重大局限性。目前尚无成熟的 PRP 制备方案，而且由于制备方法不同，其有效性也不同，因此血小板的最佳浓度、相对离心力以及 PRP 最终成分中是否存在白细胞可能带来的益处仍不清楚。此外，由于生长因子的半衰期相对较短，且 PRP 激活后会迅速释放，因此长期疗效受到限制。为了克服这些限制，开发了第二代血小板浓缩物，称为富血小板纤维蛋白 (PRF)。PRF 与 PRP 相似，不同之处在于 PRF 天然含有纤维蛋白，可用于凝块支架，从而保留小生物分子、干细胞和高浓度的宿主免疫细胞，有助于组织愈合和再生。
3、毛囊干细胞（HFSC）、毛乳头细胞（DPC）和间充质细胞（MSC）及其衍生物：
间充质干细胞（MSC）已广泛应用于再生医学领域。衍生产品如 MSC 条件培养基 (MSC-CM) 和细胞外囊泡/外泌体正逐渐在不同病理学中得到更多研究。MSC-CM 和外泌体 (纳米膜囊泡) 都含有能够恢复生理状况的不同生物分子。由于 MSC 大多数有益效果来自其旁分泌作用，其外泌体中存在的不同活性成分（如生长因子、细胞因子或趋化因子），因此人们对研究 MSC-CM 和外泌体的兴趣日益浓厚。细胞外囊泡通过旁分泌信号分泌，包括miRNA、mRNA、代谢物、粘附蛋白、生长因子受体、配体和长编码 RNA 等。在这些成分中，RNA 和蛋白质是与组织再生有关的功能性成分。此外，它们还表现出分泌生长因子和抗炎细胞因子的能力，从而参与微环境内的免疫调节和这些患者中通常观察到的淋巴细胞浸润减少。
干细胞疗法治疗脱发示意图
4、实验室研究：
2019 年，Gentile 等人收集了迄今为止从体外实验中提取的所有毛囊细胞功能、它们之间的相互作用以及 MSCs 在毛囊水平上的信号影响。这些实验阐明了向毛囊提供 MSCs 后所涉及的机制及其作为内在群体的作用，ASCs-CM 可特异性触发分离毛囊中的 DPCs 复制和毛干延长。
Park 等人评估了富集培养基的效果。ASCs-CM 促进了 DPCs 分化和表皮角质形成细胞。它们在常氧和缺氧条件下分化，在每组注射 100 µl 后，在后者中检测到更快的毛发激活。
2011 年，Festa 等人指出，前脂肪细胞通过激活 SC 的毛囊活动在毛发生长中发挥重要作用，而成熟脂肪细胞则没有表现出这种能力。实验结果表明，成熟脂肪细胞不是毛囊中诱导干细胞活性的主要脂肪形成细胞类型，脂肪细胞前体细胞对皮肤上皮干细胞活化至关重要。
关于外泌体在 AGA 中的应用，尽管大多数研究仍处于临床前阶段。一些病例报告显示了有希望的结果。与 MSC-CM 相比，外泌体更耐降解，细胞因子和生长因子的半衰期更长，而且根据 Wu 等人 (2021) 的研究，外泌体更安全、更有效。在毛发再生临床前研究中，已经探索了不同来源的外泌体，包括来自真皮乳头细胞 (DPC) 、脂肪来源的干细胞、毛发外根鞘细胞或免疫细胞来源的外泌体，如巨噬细胞胞外囊泡。事实上，已知毛囊周围巨噬细胞可激活 DPC 促进生长期。通常，结果显示毛囊增殖和迁移增强，通过 Wnt 通路增加 β-catenin 表达，并加速生长期开始。
5、临床研究：
AGA 中的细胞疗法已通过不同的方式在毛发再生领域开展临床研究，例如皮下或皮内给药。细胞来源包括自体毛囊干细胞（HFSC）、后枕部脂肪干细胞（ASC）或腹部脂肪干细胞（ASC）。
关于 ASCs-CM，Fukuoka 和 Suga 在一项涉及 22 名患者的临床试验中证明了其有效性，结果显示男性和女性受试者在治疗后毛发数量均显著增加。Shin 等人在女性队列中也观察到了毛发密度和直径参数的积极结果。目前，一项涉及 37 名受试者使用两种不同浓度 ASCs-CM 的研究已经完成，结果尚待公布。
一项为期 16 周、涉及 38 名受试者的研究进一步评估了 ASCs-CM 的疗效，结果表明，与使用安慰剂的受试者相比，使用 ASCs-CM 8 周后，其头发数量和直径显著增加。此外，研究人员还使用毛发刺激复合物（一种富含生长因子的 ASCs-CM 衍生溶液）对女性脱发进行了测试。通过每天2次局部给药，测试了在名为 NGF-574H 的实验溶液中含有旁分泌因子的 HUCB-MSCs 条件培养基的使用情况。此外，还使用 SVF 进行了小规模临床研究。最近有一项临床试验，比较了 PRP 与含有 ASCs-CM 和重组生长因子混合物的中胚层疗法在 100 名受试者中的效果，目前仍在等待结果。
ASCs-CM 也已应用于毛发移植场景下 ，并与几种生长因子、白细胞介素 6 一起配制，作为 AAPE Prostemics 商业产品，通过微针给药 。
Zanzottera 等人为优化 SVF 提取工艺，在毛发移植过程中使用 Rigenera® 系统从供体枕部获取皮下组织和自体 SC 的异质溶液。将悬浮液注射在 3 名 AGA 受试者接受毛发移植的头皮区域。每月随访显示移植后愈合速度更快，两个月后毛发生长情况改善。随后，Gentile 等人使用 Rigenera® Securdrill 分离 HFSC，结果治疗区域的密度比安慰剂高出 29%。
其他研究人员认为，自体富含 ASC 的脂肪移植可能是治疗 AGA 的一种有前途的替代方法。Hamed Kadry 等人进行了一项比较 PRP 和皮内 SVF 治疗的研究，结果表明接受 SVF 治疗的患者（男、女）在头发数量和头发直径方面均表现出更明显的改善。一项有 22 名参与者参加的临床试验也比较了这两种治疗方法。Ghazally 等人还比较了在毛囊单位提取期间在受体部位使用 PRP 和 ASC 悬浮液与 PRP。
另一方面，Stevens 等人测试了 PRP 和 SVF 的联合治疗，结果在 10 名 AGA 受试者中，单次注射后 6 周和 12 周，毛发密度显著增加。在这种情况下，正在对 60 名女性受试者使用由乳化脂肪组织 SVF 和高密度 PRP 浓缩物组成的生物细胞混合物的安全性和有效性进行评估，并与其它组进行比较。实验组包括富含脂肪细胞的 SVF、SVF、高密度 PRP 浓缩物和单独的高密度 PRP 浓缩物。
最近，El-Khalawany 等人进行了一项临床研究，对 30 名患者进行了单次自体 SVF 注射，在毛发密度、毛发厚度、整体摄影和患者满意度方面取得了积极成果。
自 2008 年以来，研究人员对体外培养、扩增和自体细胞的功效和安全性的探索兴趣日益浓厚。这些分离的细胞包括来自枕部区域的真皮细胞或与表皮细胞的组合。目前，一项使用从枕部区域提取的自体 HFSC 的临床试验正在进行中，之前也进行了一项类似的试验，使用从头皮活检中分离和复制的 HFSC。两项试验的结果均未公布。Elmaadawi 等人使用自体骨髓单核细胞和不同组的 HFSC 来治疗难治性斑秃和 AGA。在施加含有总共 1E5 个细胞的溶液后，所有治疗组均出现显著改善。尽管来源不同，但两种疗法都表现出相似的安全性和有效性，对女性的疗效更高。
迄今为止，唯一一项详细介绍 AGA 治疗中 ASC 临床剂量的临床试验是 “STYLE 移植”。这项随机研究，将 71 名受试者分为 4 组，其中两组接受来自 SVF 的 SC 富集群体（高剂量：1E6 ASC/cm2 和低剂量：0.5E6 ASC/cm2 ），而另一组分别接受 Puregraft 脂肪移植和盐水。将脂肪和富集的 SVF 注射到真皮下层，速率为 0.1 ml/cm2，总面积为 40 cm2 。在第 6、12、24 和 52 周进行随访，结果显示与基线相比，低剂量组在第 12、24 和 52 周的头发数量增加了 16 根。此外，该组中更多的参与者在第 24 周的头发满意度问卷上表现出较高的积极反应，其次是仅接受 SVF 的参与者。没有报告严重的不良反应。
就外泌体而言，2024年8月22日，土耳其耶迪特佩大学医院完成了全球首个外泌体治疗雄激素脱发的三期临床试验，且结果积极。（往期文章：III期临床取得成功！耶迪特佩大学医院：外泌体治疗雄激素性脱发达到临床终点）
6、组织工程和 3D 生物打印技术：
近年来，组织工程的发展取得了良好的进展，但由于复杂的间充质-上皮相互作用，构建功能性毛囊仍然是一个巨大的挑战。组织再生需要解决3个问题：诱导信号摄入、受损细胞的替代、在胶原基质上构建由细胞组成的 3D 结构。目前，最前沿的进展是基于生物墨水，该生物墨水由从毛囊单位提取物中提取的分离和扩增的自体毛囊细胞（HFC）和毛乳头细胞（DPC）组成，构建两种细胞系的球状培养物并结合到生物材料支架中，这取决于调制信号。其中，适当的设计、生物相容性的使用和细胞的活力是移植后获得完整和功能性毛囊的关键点。
基于3D 打印技术的毛发再生示意图
结论：
尽管局部米诺地尔和口服非那雄胺是治疗 AGA 的唯一获批药物，但使用这些药物会产生许多不良反应。植发是一种有效的选择，效果良好，但由于 二氢睾酮（DHT）渐进性作用导致未移植毛发（原生发）逐渐缩小和脱落，植发长期疗效可能会降低。
目前，正在研究和制定恢复毛发生理状况或毛囊再生的不同策略。同种异体和自体干细胞及其衍生物（包括干细胞条件培养基或外泌体）可提供对微环境恢复至关重要的必需生长因子。它们的免疫调节作用在改善与 AGA 相关的微炎症方面起着至关重要的作用，尽管这些疗法可能具有许多优势，但它们的广泛应用阻碍了它们的实施。此外，不同领域 3D 生物打印技术的生物墨水和生物纳米材料支架的研究已经广泛开展。尽管这些技术尚处于探索的早期阶段，但它们显示出巨大的潜力，并为 AGA 的治疗提供了巨大的希望。
当前的毛发再生研究普遍基于2个策略。一个侧重于修复萎缩毛囊及其周围异常的微环境，以重新激发毛囊固有的自我更新能力，而另一个则旨在从头开始重建毛囊结构。无论哪种策略，都有必要根据 AGA 严重程度和脱发状况的发生情况仔细评估患者的临床特征，以便制定一种有效的治疗方法。
参考文献：
[1] Pozo-Pérez, L., Tornero-Esteban, P. & López-Bran, E. Clinical and preclinical approach in AGA treatment: a review of current and new therapies in the regenerative field. Stem Cell Res Ther 15, 260 (2024).
[2] https://doi.org/10.1007/s00266-024-04332-3
“没毛病实验室”一直致力于毛发健康公益科普，以“早发现”，“早治疗”，“讲科学”为指导，打造“科学”、“前沿”和“实用”的毛发科普平台。我们还搭建了包括临床医生、新药研发人员、新药投资人在内的毛发大健康交流群，欢迎各界人士交流探讨！
