2024年11月，吴哲褒主任医师在《Neuro-Oncology》【IF16.4，Q1】杂志在线发表题名为“TRIM21-mediated ubiquitination and phosphorylation of ERK1/2 promotes cell proliferation and drug resistance in pituitary adenomas.”——TRIM21介导ERK1/2的泛素化和磷酸化促进垂体腺瘤增殖和耐药的研究论文。
这也是吴哲褒教授团队今年继Nature Reviews Endocrinology (2024.5发表)、Genome Medicine (2024.4接收)、Neuro-Oncology (2024.11发表)、Endocrine Reviews (2024.8接收)之后，围绕着垂体肿瘤的又一项重要研究成果。
瑞金医院神经外科吴哲褒主任医师、薛礼副研究员为论文的共同通讯作者；瑞金医院神经外科刘衍挺医师、瑞金医院刘芳博士后为论文的共同第一作者。
垂体腺瘤（pituitary adenomas, PAs），是一种常见的起源于垂体前叶神经内分泌细胞的肿瘤，约占颅内原发性肿瘤的15%。药物作为一种主要的治疗方式，但是，其治疗靶点目前仅有多巴胺受体和生长抑素受体；另一方面，药物治疗具有耐药性。因此，临床上迫切需要发现新的靶点并改善药物治疗效果，提供新的治疗策略。
该项研究中，明确TRIM21作为一个可以激活ERK1/2信号通路的癌基因和耐药基因，并强调了TRIM21作为垂体腺瘤治疗靶点的重要性。该研究发现过量的TRIM21可以通过ERK1/2的负反馈途径抑制细胞增殖，为基因治疗和反馈治疗提供了潜在的治疗策略。此外，该研究还发现了TRIM21能够调节ERK1/2的翻译后修饰（磷酸化和泛素化），并阐明了其作用机制，为调控ERK1/2的激活提供了可能的途径。该研究还筛选并鉴定了两种药物Fimepinostat和Quisinostat，通过抑制TRIM21，有望治疗垂体肿瘤。
该研究揭示了TRIM21-ERK1/2轴促进垂体腺瘤增殖和耐药的作用和机制，并为垂体肿瘤提供了一个潜在的治疗靶点和治疗策略。
Abstract
中文摘要
背景
垂体腺瘤是一类常见的颅内肿瘤，TRIM家族在细胞增殖和肿瘤治疗抵抗中扮演着重要角色。然而，TRIM家族在垂体腺瘤中的作用尚未被充分认识。
方法
通过CRISPR筛选TRIM家族在垂体腺瘤细胞增殖和药物抗性中的作用。体外和体内实验评估含TRIM21的效应。通过RNA测序、质谱分析、免疫沉淀和泛素化实验探索其分子机制。使用NanoBiT实验筛选降低TRIM21表达的药物。
结果
CRISPR-Cas9筛选结果表明，TRIM21促进了垂体腺瘤的细胞增殖和药物抵抗性。在机制上，TRIM21通过PRY-SPRY结构域与ERK1/2相互作用，导致ERK1/2的K27泛素化。ERK1/2的泛素化促进了ERK1/2与MEK1/2之间的相互作用，从而促进了ERK1/2的磷酸化。然而，TRIM21的过量存在通过激活ERK1/2的负反馈途径抑制了ERK1/2的磷酸化和细胞增殖。TRIM21在多巴胺抵抗性催乳素瘤和卡麦角林抵抗性MMQ细胞中上调。此外，药物筛选发现Fimepinostat和Quisinostat可以降低TRIM21的蛋白水平，抑制肿瘤进展，并增加药物敏感性。
结论
TRIM21有望作为垂体肿瘤的治疗靶点，抑制TRIM21可能是肿瘤治疗的潜在策略。
作者介绍
Author Introduction
吴哲褒 主任医师，教授，博士生导师，瑞金医院垂体/泌乳素瘤诊治中心主任，神经外科副主任，中国脑垂体救助计划发起人，上海医师协会神经外科分会副会长；研究方向：垂体肿瘤的临床及基础研究。
薛礼 副研究员，硕士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科，瑞金医院垂体/泌乳素瘤诊治中心；研究方向：GPCR在垂体神经内分泌肿瘤等颅内肿瘤中多维度功能调控研究及创新药物靶点开发。
刘衍挺 医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院；研究方向：垂体肿瘤的临床及基础研究。
刘芳 博士后，上海交通大学医学院附属瑞金医院；研究方向：垂体肿瘤治疗及耐药的分子机制。
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TRIM21-mediated ubiquitination and phosphorylation of ERK1/2 promotes cell proliferation and drug resistance in pituitary adenomas.pdf
