芳基酯直接合成甲基酮,非常便捷!

文摘   科学   2024-07-26 08:48   四川  

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背景介绍

酯直接转化为酮一直是有机化学中的一个长期挑战,几乎没有实际的解决方案。虽然将亲核试剂添加到酯中乍一看可能是简单的转化,但在实践中这些反应主要导致形成二烷基化的叔醇,因为初始酮产物比起始酯更亲电。考虑到酮作为关键中间体或最终产物的普遍性,特别是在药物发现和开发中,开发由易得酯直接形成酮的反应在合成中具有很大的价值。
目前,为了实现酯基到酮的转化,有以下三个途径:
  1. 先转化为Weinreb 酰胺,再与锂试剂或格式试剂反应(为啥没有二烷基化?因为加成中间体比较稳定,只有在进一步酸性条件下淬灭,才会转化为酮);
  2. 先转化为1, 3-二羰基化合物,再酸性下脱羧(为啥没有二烷基化?因为1, 3-二羰基化合物的中间碳的酸性也不弱);
  3. 过渡金属催化的酯基的偶联反应,如镍等。
图片来源:Org. Lett.
本期小编将要介绍的方法便是结合上述途径A和B,采用甲烷亚磺酸钠(商业化试剂,2219.00/kg)为烷基化试剂,通过稳定化的加成中间体或类似1, 3-二羰基化合物(下图)的方法,顺利地得到了甲基酮产物。(Org. Lett. 2023, 25, 3131−3135 )
图片来源:Org. Lett.

底物范

苯环上可以是一系列富含电子、中性电子和贫电子的取代基,如:卤素,酚羟基,三氟甲基,羧酸,杂环和二甲胺等都是可以兼容的;虽然大多数反应是用甲酯进行的,但乙酯和叔丁酯也被证明是有效的亲电试剂。没有酸性C−H键的脂肪酸酯,如双环戊烷酯1n,以中等的产率得到相应的甲基酮。在所有情况下,没有观察到由苯乙酮产物与起始材料反应产生的副产物。值得注意的是,可烯醇化的酯与反应条件不相容,其他一些亲电官能团也不相容(见支持信息),形成了复杂的产物混合物
图片来源:Org. Lett.
除了甲基酮,当以乙烷亚磺酸钠为烷基试剂时,反应可以顺利得到各种乙基酮,反应温度也更高。
图片来源:Org. Lett.

实验操作

Reactions were performed on a 1.00 mmol scale unless otherwise noted. To a screw-cap vial with a magnetic stirbar was added sodium methanesulfinate (0.306 g, 3.00 mmol, 3.00 equiv.), lithium bis(trimethylsilyl)amide 1.0 M in toluene (3.00 mL, 3.00 mmol, 3.00 equiv.), and ester (1), (1.00 mmol, 1.00 equiv.). The final concentration of the limiting reagent (1) is 0.33 M. Then the vial was sealed and heated at 80 °C on a heating block for 3 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, diluted with saturated aqueous ammonium chloride (4 mL per mmol of 3). The mixture was concentrated to dryness, and the product was purified on silica gel.


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