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分析PROTECT II研究
基于这些数据，开展PROTECT II，以比较高危PCI期间使用Impella 2.5装置与常规主动脉内球囊反搏的预防性循环支持效果。
PROTECT II 关键临床试验设计
主要临床研究（PROTECT II）是一项前瞻性、多中心、随机、对照临床研究。PROTECT II 研究的目的是评估 Impella®2.5 与主动脉内球囊泵（IABP）相比，在非紧急高风险 PCI 受试者中的安全性和有效性。该研究的假设是证明在该患者人群中，预防性使用 Impella®2.5 在预防术中和术后主要不良事件（MAE）方面优于 IABP。
预先指定的主要终点是一个复合临床终点，即 PCI 术后 30 天或出院时（以较长者为准）的 10 个主要不良事件（MAE）发生率。结果将与使用主动脉内球囊泵（IABP）治疗的对照组进行比较。为了评估潜在益处的持久性（即主要终点），同样的 10 个 MAE 发生率也在 90 天进行评估。
次要安全性终点是复合主要临床终点的 10 个相同的个体组成部分。具体如下：
死亡
卒中 / 短暂性脑缺血发作
心肌梗死
再次血运重建
需要心脏手术或胸部或腹部血管手术或肢体缺血的血管手术
急性肾功能不全
心肺复苏或需要心脏复律的室性心律失常
主动脉瓣反流增加超过一个级别
严重低血压，定义为：收缩压或增强的舒张压（以较大者为准）<90 mmHg 持续≥5 分钟，需要使用正性肌力药 / 血管加压药或静脉输液
血管造影未成功，定义为支架植入后残余狭窄 < 30%
随访评估在 PCI术后30天或出院时（以较长者为准）以及90天进行。
有四个次要有效性终点：
最大心脏功率输出（CPO）从基线的下降。CPO 定义为同时测量的心输出量（CO）和平均动脉压（MAP）的乘积。假设是 Impella®2.5 在保存血流动力学状态方面优于 IABP，即在高风险 PCI 过程中 CPO 下降程度较小。
术后 24 小时内的肌酐清除率。
Impella®2.5 设备在手术过程中，当处于 P - 5 或更高性能水平时，未能维持 > 1.0 L/min 的泵输出超过 5 分钟。
IABP 未能将舒张压升高到高于收缩压峰值持续超过 5 分钟。
预先指定的统计分析计划
预先指定的研究假设是 Impella®2.5 在降低术中和术后主要不良事件（MAE）的复合发生率方面，在PCI术后30天或出院时（以较长者为准）优于IABP。
主要临床纳入标准
射血分数≤35% 且至少符合以下标准之一：
对最后通畅的冠状动脉血管进行干预
对无保护的左主干冠状动脉进行干预
射血分数≤30% 且对存在三支血管病变的患者进行干预
PROTECT II 研究示意图
符合条件的患者被随机1:1分配到IABP组和 Impella®组，分别进行相应设备的放置和PCI 手术，术后根据患者血流动力学稳定情况决定是否移除设备，并在30天或出院时以及3个月进行随访。
PROTECT II 试验提前终止，由于数据安全和监测委员会（DSMB）在每组完成50%入组的预先指定中期分析后建议终止试验，更多细节如下。
意向性治疗人群
在入组的 452 名患者中，有 3 名受试者（均在 IABP 组）在 PCI 和设备插入前撤回同意。1 名患者在 Impella® 组在进行 PCI 治疗和设备插入前死亡。因此，主要分析包括 448 名意向性治疗（ITT）患者，他们被随机分配到 Impella 2.5（n = 225）或 IABP（n = 223）。
符合方案分析人群
在获取数据之前，HCRI 对患者资格标准的监测确定了总共 21 名不符合研究纳入或排除标准的受试者。这些病例将从 ITT 中排除。其余形成符合方案（PP）人群。从 ITT 人群中排除的 21 名受试者中，9 名在 Impella® 组，12 名在 IABP 组。PP 分析人群由 427 名受试者组成，其中 216 名受试者被随机分配到 Impella® 组，211 名受试者被随机分配到 IABP 组。
病人特征
治疗情况
在两个研究组中，尝试治疗的病变数量比最初预期的要多，因为27%的患者治疗了在PCI术前血运重建治疗计划中未被确定为目标病变的病变。两组之间尝试治疗的病变数量和放置的支架数量相似。
两个研究组在辅助治疗的使用上存在差异。在Impella®2.5组中，糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂的使用频率较低，Impella®患者中有13.8%，而IABP患者中有26%。旋磨术在Impella®患者中更频繁（14%），而在IABP为9%。旋磨术在Impella®组中的使用也更为积极，每个病变的通过次数更多（p = 0.001），治疗时间更长（p = 0.004），并且在无保护的左主干病变中更频繁地进行。在接受旋磨术的患者中，Impella®组放置的支架比IABP组更多。最后，Impella®2.5组使用的造影剂量明显更大。随机分配到IABP组的患者与Impella®2.5组相比，支持时间更长（8.4小时VS 1.9小时）。方案要求如果患者在PCI术后被确定为血流动力学稳定，则停止设备支持。总体而言，IABP组中有36.7%的患者在PCI术后需要额外支持，并在IABP支持下从导管室出院，而Impella®组中只有5.9%的患者在Impella®支持下从导管室出院。
安全性和有效性结果
PROTECT II研究预先指定的主要终点是30天复合MAE率（10个组成部分），研究假设是证明在该患者人群中，预防性使用Impella®2.5在预防术中和术后MAEs方面优于IABP。数据安全监测委员会（DSMB）在50%入组（327名患者）时进行的预先指定中期观察得出结论，建议提前终止研究，因为“委员会发现Impella®和IABP组之间在主要不良事件方面没有统计学上的显著差异”，同时还发现了一些安全问题。
Abiomed于2010年12月6日正式终止该研究，此时他们解锁了所有数据（n = 452），并对入组PROTECT II研究且可用于分析的患者总数（n = 448：225名Impella患者和223名IABP患者）进行了额外分析。这些分析得出以下结论：
1. 两组在旋磨术的使用上存在不平衡 ：Impella®组比IABP组更频繁和更积极地使用了旋磨术。
2. 对448名患者队列（占计划入组人数的69%）的数据进行分析，结果似乎与DSMB基于对327名患者（50%入组）的审查所做出的无效声明不一致。
3. 在中期观察到的Impella®组结果中的一些负面趋势，在查看全部数据时似乎有所减弱。
4. 与中期假设相反，对包括全部患者队列的分析表明，Impella®2.5的结果在试验过程中有所改善（即从30天随访到90天随访），而IABP组的结果在两个随访期间似乎保持大致相同。
这些发现，以及可能存在学习曲线并且可能影响早期干预结果的可能性，导致FDA在评估Impella®2.5系统（用于HR-PCI患者时）的安全性和有效性时考虑了全部可用数据。用于此评估的主要数据集来自入组PROTECT II研究的452名患者（30天和90天的数据），以及来自文献和USpella注册研究的数据作为支持/补充证据。
10个组成部分的复合MAE率在计划入组人数的69%时，在ITT和PP人群中都显示出有利于Impella®的数值差异。两组之间MAE率的数值差异在PP人群中在90天（研究最长随访时间）时增加。
意向性治疗人群
在计划入组人数的69%时，Impella®组的30天MAE率为35.1%，而IABP组为40.1%。90天MAE率显示出有利于Impella®的趋势（40.6%对49.3%）。
符合方案分析人群
在69%入组时，Impella®组的30天MAE率为34.3%，而IABP组为42.2%。与IABP相比，Impella®组的90天MAE率更低（40.0%对51.0%），相对风险降低了22%。Kaplan - Meier分析和90天的分析支持这一结果。
预先指定的主要终点亚组分析
学习曲线
预先指定的不包括Impella®首例患者的分析结果表明试验中存在学习曲线。排除首例患者后，Impella®组患者在30天的MAEs比所有Impella®患者在30天观察到的发生率更低。这使得在比较调整后的Impella®队列与IABP时，30天和90天MAE率的观察差异增大。
旋磨术/非旋磨术
88%的入组患者在PCI过程中未使用旋磨术。在该亚组中，观察到ITT患者在30天的MAE风险相对降低，有利于Impella®2.5，其幅度与排除首例Impella®患者时观察到的相似。在PP治疗患者中，在30天和90天观察到MAE率的相对降低。
对接受旋磨术的受试者的复合MAE分析。这是一个小亚组，在ITT和PP组中分别由32名Impella®受试者和20名IABP受试者组成。在接受旋磨术的ITT和PP人群中，Impella®受试者的MAE发生率在数值上高于IABP治疗的受试者。
血管成形术适应症
对血管成形术适应症为无保护的左主干或最后通畅的冠状动脉血管的亚组的复合MAE分析。在ITT组中，30天两组的复合MAE率相似（Impella®为41.5%，IABP为40.7%）。在90天，ITT人群（44.2%对50.0%）和PP人群（41.7%对50.9%）中，Impella®组的MAE数量在数值上少于IABP组。
对血管成形术适应症为三支血管病变的亚组的复合MAE分析总结在表ITT人群和PP人群中。在ITT组中，在30天和90天，Impella®的观察到的复合MAE率在数值上低于IABP。在符合方案人群中，在90天观察到有利于Impella®的趋势（Impella®的MAE为39.5%，IABP的MAE为51.0%）。
根据STS死亡率评分的结果
对STS死亡率评分<10的亚组的复合MAE分析总结在ITT人群和PP人群中。在ITT组中，在30天，Impella®的复合MAE率在数值上低于IABP（33.2%对38.7%），在90天（37.4%对48.6%）也是如此。在PP人群中，在90天观察到有利于Impella®的数值趋势（Impella®的MAE为36.1%，IABP的MAE为50.6%）。
对STS死亡率评分≥10的亚组的复合MAE分析。该亚组代表试验中入组的最高风险患者。在ITT组中，在30天，Impella®和IABP的复合MAE率相似（Impella®为44.7%，IABP为47.2%），在PP人群中也是如此（Impella®为47.2%，IABP为47.2%）。在90天，两组之间的比率在ITT组（Impella®为56.8%，IABP为52.8%）和PP人群（Impella®为60.0%，IABP为52.8%）中仍然相似。
上述结果表明：1）在大多数亚组中，使用Impella®支持的患者往往比使用IABP支持的患者具有更低的复合MAE率；2）使用该设备似乎存在学习曲线，当从分析中去除每个站点的首例Impella®受试者时可以看到这一点；3）旋磨术的使用似乎是一个潜在的混杂变量，可能影响了试验结果（包括高STS组患者亚组）。
次要安全性结果
主要终点的十个主要不良事件组成部分分别进行了分析，包括非分层和分层两种方式。除了90天的重复血运重建外，IABP和Impella®研究组之间的个体MAE组成部分在任何时间点的差异在数值上均不显著，其中26名IABP受试者与14名Impella®受试者在90天需要重复血运重建。
总结了符合方案人群在30天或出院时（以较长者为准）以及90天的MAE组成部分结果。除了90天的重复血运重建外，研究组之间的个体MAE组成部分在任何时间点的差异在数值上均不显著，其中26名IABP受试者与13名Impella®受试者在90天需要重复血运重建。
次要有效性结果
心脏功率输出（CPO）
当以最大CPO从基线的下降来衡量时，Impella®似乎比IABP提供更好的血流动力学支持。
肌酐清除率
从基线到术后24小时肌酐清除率的平均变化在两个研究组中相当：Impella®组为4.64 ± 15.06 mL/min，IABP组为4.66 ± 13.55 mL/min。
Impella®泵输出效能
一个次要有效性终点定义为Impella®2.5设备在手术过程中，当处于P - 5或更高性能水平时，未能维持>1.0 L/min的泵输出超过5分钟。对Impella®受试者的流量与P - 水平数据的分析显示没有失败（0%）。在所有情况下，当Impella®2.5设置在性能水平P - 5或更高时，都能够维持流量高于1.0 L/min。
IABP效能
一个次要有效性终点是IABP未能将舒张压升高到高于收缩压峰值持续超过5分钟。由于该数据分析需要访问IABP控制台数据，而没有IABP制造商的批准无法获取，所以该终点无法测量。替代数据源（即对IABP设备故障和IABP组低血压的MAE率的分析）并不表明IABP在将舒张压升高到高于收缩压峰值持续超过5分钟方面会有重大失败。
PROTECT II的进一步分析
心肌梗死定义：该分析使用了一个不同的、与预后相关的围手术期心肌梗死定义。具体来说，试验中使用的2007年心肌梗死通用定义已经改变，以反映当前的知识。额外的分析纳入了PROTECT II的相同数据，但使用了一个8倍正常上限（ULN）的心脏生物标志物释放阈值来定义围手术期心肌梗死，以反映一个当代且与预后相关的心肌梗死定义。
在90天，当使用这个当代的围手术期心肌梗死定义（8倍ULN）时，观察到Impella®组的MAE（与PROTECT II研究中定义的10个相同组成部分）和主要不良心脏和脑血管事件（MACCE - MAE定义中使用的部分组成部分的子集）发生率低于IABP组。
2015年3月23日，Impella®2.5心脏泵获得美国食品药品监督管理局（FDA）上市前批准（PMA），用于择期和紧急高风险经皮冠状动脉介入（PCI）手术。除了美国的临床试验数据，Impella 2.5 PMA提交的文件还包括了来自215篇出版物的临床和科学支持证据，共计1,638例Impella 2.5患者，并纳入了来自13,981例Impella 2.5患者的医疗器械报告（MDR）分析。除了PROTECT I和PROTECT II之外，提交给美国Impella登记系统的637例高危患者的数。
