米拉贝隆的结构如下
米拉贝隆的商业化路线
化合物2与化合物3在硼酸酯作用下，酸胺缩合得到酰胺4
硼氢化钠单质碘还原酰胺得到化合物5
氢气还原硝基得到化合物6
最后与化合物7缩合得到1（米拉贝隆）
化合物4在THF中，硼氢化钠/碘组合还原酰胺，得到化合物5；硼氢化钠/碘体系还原酰胺过程，硝基也会被部分还原得到化合物6。
小试和放大的数据统计
小试过程中，还原体系中RRT=0.5的位置也能检出杂质，含量0.2-0.3%，分离后该杂质很小，没有被关注。
用同一个反应釜，放大第一批这个杂质1.5%，随着批次的顺延该杂质呈缓慢增大趋势，第四批时，该杂质居然到了9.97%。
再仔细关注数据发现，该未知杂质含量高，硝基还原的产物6也很高。
原因调查
杂质分离鉴定
根据分离的LCMS数据，THF (M+ = 72)，推测杂质结构如下，但不能完全确认到底是杂质8a还是8b，THF是否参与了反应。
杂质定向合成
定向合成后，确认是杂质8a。
杂质来源分析
杂质的突然增大，一般不会是物料或者工艺本身造成的。采用不同的调查手段，排除了人员操作、物料、工艺等因素。
因为随着批次增多，杂质呈上升趋势，推测可能和设备有关，检查了内衬，底阀，搅拌等，未发现异常。
拆卸可拆卸的部件，发现不锈钢法兰视镜损坏严重，推测是碘溶液腐蚀造成的。
spike实验
研究不锈钢组分和法兰不锈钢对反应的影响。
实验发现，碘化镍、镍金属、不锈钢材作为容器配制碘溶液，三个条件，杂质8a很大。
推测杂质8a形成过程：不锈钢和碘形成碘化镍，和硼氢化钠作用得到硼化镍，在氢气存在下，还原硝基得到苯胺，苯胺再和四氢呋喃反应（或者四氢呋喃的酸性开环产物）得到杂质8a。
解决方案
解决完腐蚀的设备，再进行相同规模放大，杂质8a可控。
参考文献：所有图片均来源于文献
Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 286−293
