2 型糖尿病合并肾功能不全，都适合吃 SGLT-2i 吗？你的观念该更新了！

学术 2024-09-14 19:29 西班牙

钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2i）通过阻断肾小管对葡萄糖的重吸收，从而增加尿中葡萄糖排泄，发挥降低血糖的作用。在多项大型临床试验中，SGLT-2i 展现了显著的肾脏保护作用，国内外多项临床指南已推荐其作为 2 型糖尿病患者合并肾病的基础治疗用药，以延缓肾功能衰竭的发生。

然而，在 2024 年的 EASD 年会上，来自英国的 Thijs Jansz 作出了不同思考：是否所有服用 SGLT-2 抑制剂的患者都能显著获益？又或者，应该如何识别那些最适合通过 SGLT-2 抑制剂进行肾脏保护的患者呢？

演讲伊始，Thijs Jansz 用一个简单的例子阐释了「相对风险/获益」和「绝对风险/获益」的区别：如果每天服用一片 SGLT-2i，可以将发生肾衰竭的风险减半，这听起来是否非常诱人？但如果你本身发生肾衰竭的风险就非常低，比如 10 年内只有万分之一的可能性，那么即使相对风险减半，相应的绝对风险变化甚微。

换句话说，虽然这种药物显著降低了相对风险，但当基线的绝对风险非常低时，取得的绝对获益就显得微乎其微。因此 Thijs Jansz 强调，识别应用 SGLT-2i 的肾脏获益人群应成为诊疗重点。随后讲者分享了相关研究内容。

研究背景

多项研究证据显示，SGLT2i 可降低肾衰竭风险，因此在指南中被广泛推荐用于几乎所有患有 2 型糖尿病伴有慢性肾病（CKD）的患者（eGFR 低于 60 mL/min/1.73 m² 或存在大量蛋白尿）。然而，该部分患者的获益程度差异悬殊。

既往以肾脏结局作为主要结局的试验发现，在大量蛋白尿（uACR ≥ 30 mg/mmol）或 eGFR 显著降低（20~45 mL/min/1.73 m²）的患者中， SGLT-2i 的肾脏保护作用尤为显著，但这些研究以及后续的成本效益分析中未纳入 eGFR 较高和尿蛋白水平较低的患者。

相对而言，以心血管结局作为主要终点的试验中，包含了肾脏结局为主要终点的研究所忽略的 eGFR 较高和尿蛋白水平较低的患者，结果显示患者肾病进展的相对风险有所降低，但 SGLT-2i 带来的绝对获益尚不明确。

因此，目前尚不清楚所有 2 型糖尿病伴慢性肾病的患者是否都需要使用 SGLT-2i。此外，考虑到 SGLT-2i 的价格较高，它对个人和社会带来的经济负担也很重。因此，有必要在现行指南推荐进行 SGLT-2i 治疗的 2 型糖尿病患者中，确定那些能从 SGLT-2i 中获得具有临床意义的肾脏保护作用的特定人群。

研究方法

研究纳入了 2013~2020 年在英国常规初级保健机构开始服用 SGLT-2i 的成人 2 型糖尿病患者，并以服用 DPP4i 或磺脲类药物的 2 型糖尿病患者作为对照。排除了 eGFR < 20 mL/min/1.73 m²或患有心力衰竭、心血管疾病的患者。评估 SGLT-2i 在降低肾脏结局相对风险和绝对风险方面的效果。

主要结果

研究共纳入约 134000 例符合条件的患者。服用 SGLT-2i 或 DPP4i/磺脲类药物的患者的基本特征大多相似，但值得注意的是，eGFR 降低（＜ 60 mL/min/1.73 m²）的人群使用 SGLT-2i 的比例稍低（3% vs. 8%），可能是由于当时的指南推荐与现在有所不同。

1. 相对获益

与服用 DPP4i/磺脲类药物的受试者相比，服用 SGLT-2i 的受试者发生肾脏疾病进展（定义为 eGFR 下降幅度 ≥ 50%，或发生终末期肾病）的风险降低了 40%，这一结果与既往真实世界研究相一致。在不同 eGFR 和尿蛋白水平的亚组中，相对风险的降低程度与总人群一致。

临床试验中 SGLT-2i 降低肾脏疾病进展相对风险的能力与真实世界数据一致

2. 绝对获益

研究者利用 CKD Prognosis Consortium 肾脏病进展风险预测模型，预测了 SGLT-2i 的肾脏获益。通过将来自临床试验的信息与现有预测模型相结合，研究者进一步探究了在哪些人群中 SGLT-2i 的肾脏获益更为显著。

不同 eGFR 和蛋白尿水平患者的肾脏疾病进展情况

横轴，治疗时间（年）；纵轴，肾脏疾病进展的发病率；黄色曲线，SGLT-2i 使用者；蓝色曲线 DPP4i/磺脲类药物使用者；蓝色或黄色区域，发病风险可信区间

图 C 展示了预计获益非常有限的人群（无慢性肾病，eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²，uACR ＜ 3 mg/mmol）的结果，该人群发生肾脏疾病进展的风险很低，图中两条曲线之间的绝对差异很小，表明在此人群中应用 SGLT-2i 的肾脏获益非常有限。

图 D 展示了肾脏疾病进展高危人群（eGFR ＜ 60 mL/min/1.73 m²，或 uACR ≥ 30 mg/mmol）的结果，该人群发生肾脏疾病进展的风险很高，图中两条曲线之间的绝对差异很大，表明在此人群中应用 SGLT-2i 的肾脏获益明显。

图 A 和图 B 展示了 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²，uACR 3~30 mg/mmol 的人群中的结果，这些患者预期获益范围更广，因此研究者根据预测的效益将其分成两组。图 A 中为预测获益降低者，其肾脏疾病进展风险低，且服药后获益有限，与图 C 中无慢性肾病者的获益几乎相同；图 B 中为预测获益高者，其肾脏疾病进展风险更高，服药后获益明显。

总而言之，SGLT-2i 的肾脏保护作用在不同亚组中存在显著差异，在 eGFR 降低以及尿蛋白升高的人群中才表现出显著的获益。在 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²、仅有微量白蛋白尿的人群中，80% 的患者获益有限。

讨论

在 2 型糖尿病合并慢性肾病的人群中，有 57% 的患者 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²、仅有微量白蛋白尿，其中大部分（80%）患者服用 SGLT-2i 的绝对获益有限。也就是说，在现有指南的推荐下，约有接近一半使用了 SGLT-2i 的患者（57% × 80% = 45.6%）肾脏获益有限。

因此，Thijs Jansz 指出，应采用更为分层和有针对性的治疗策略，对肾病进展高风险人群（eGFR 降低，或大量蛋白尿）提供治疗。而对于其他人群，尤其是eGFR 保留且仅为微量白蛋白尿的人群，应基于个体的预期获益和患者偏好考虑是否进行 SGLT2i 治疗。

·专家点评·

针对 2 型糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者，最新的 EASD（欧洲糖尿病研究协会）指南探讨了 SGLT-2i 的适用性。

1. 治疗理念的转变：前一版 EASD 和 ADA 指南均强调 SGLT-2 抑制剂对糖尿病患者的肾脏保护作用，推荐其为 2 型糖尿病患者合并 CKD 的基础治疗。然而，2024 年 EASD 年会上提出的最新研究表明，并非所有合并 CKD 的患者都能从 SGLT-2i 中获得显著的临床获益，尤其是对于eGFR较高（≥ 60 mL/min/1.73 m²）且蛋白尿水平较低（uACR < 30 mg/mmol）的患者。这反映了治疗策略从「一刀切」转向「精准医疗」的理念。

2. 相对风险与绝对风险的重新考量：SGLT-2i 对肾脏病进展的相对风险降低是明确的，但指南的更新提醒我们要关注绝对获益。特别之处在于，尽管许多患者在服药后肾脏疾病的相对风险降低，但对于那些基线风险低的患者，绝对获益往往有限。因此，指南更新建议基于患者的肾脏功能指标（如 eGFR 和尿蛋白水平）进行更为个体化的治疗决策。

3. 分层治疗的建议：新版指南更加细化了患者的分类，建议对于肾功能显著下降或蛋白尿显著升高的患者（如 eGFR ＜ 60 mL/min/1.73 m²，或尿蛋白 ≥ 30 mg/mmol），SGLT-2i 的肾脏保护作用明显，应该优先推荐使用。而对于肾功能较为正常或蛋白尿水平较低的患者，使用 SGLT-2i 的获益相对较小，可以根据患者的个体情况和偏好来决定是否使用该药物。

4. 经济因素与获益平衡：SGLT-2i 的高成本在过去版本的指南中并未充分讨论，但随着最新研究的发布，成本效益成为新版指南的重要考量因素之一。特别是在某些基线风险较低的患者中，SGLT-2i 的绝对获益较小，因此在这种情况下，指南建议更加关注经济因素，避免不必要的医疗负担。

总的来说，新版指南在继续肯定 SGLT-2i 肾脏保护作用的同时，更加强调了治疗的个体化和精准性，鼓励医生在临床决策中综合考虑患者的肾脏功能和经济负担。这种从「广泛推荐」到「精准用药」的转变，体现了医学指南对循证医学和实际应用场景的不断优化。

点评专家

于鹏教授

复旦大学附属中山医院内分泌科主治医师

策划：白露

投稿：tangshixuan@dxy.cn

题图：丁香园创意团队

参考资料：

[1]Thijs Jansz. Precision medicine in Type 2 Diabetes:Targeting SGLT2-inhibitor TreatmentFor Kidney Protection. 2024 EASD.

[2]Grams ME, Brunskill NJ, Ballew SH, et al. Development and Validation of Prediction Models of Adverse Kidney Outcomes in the Population With and Without Diabetes. Diabetes Care. 2022 Sep 1;45(9):2055-2063.

[3]Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group; SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet. 2022 Nov 19;400(10365):1788-1801.

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