病例资料
患者病史 …
患者，男，60 岁，因「反复心悸、乏力、大汗 2 周」入院。
患者 6 年前体检发现血糖升高，当地医院诊断为「2 型糖尿病」。1 月前因双上肢麻木外院就诊，诊断为「2 型糖尿病性周围神经病变」，予降血糖、营养神经等治疗后出院。
出院后使用门冬胰岛素 30 早 10 U 晚 8 U 餐前皮下注射降糖，2 周前反复出现心悸、乏力、大汗等症状，查血糖最低 2.6 mmol/L，进食后可缓解。1 周前停用胰岛素，现使用二甲双胍 0.5 g bid 降糖。
既往史：有 Graves 病史 5 年，现已停用抗甲亢药物。
初步诊断：1. 2 型糖尿病性周围神经病变；2. 低血糖症？
治疗过程：停用降糖药物，予营养神经等治疗，完善相关检查。
血常规、肝肾功能、电解质未见明显异常。
入院后第 2 天低血糖发作，查血糖 2.5 mmol/L，INS 2554.30 mIU/L，CP 10.62 ng/mL
OGTT 及胰岛素 + C 肽释放试验，结果见下表。
OGTT 及胰岛素、C 肽释放试验结果
图源：作者提供
患者未用降糖药，频发低血糖的原因是什么呢？ …
患者经胸部及全腹部 CT 检查，未发现肿瘤，胰岛素瘤可能较小；
肝肾功能正常，排除肝衰竭、肾衰竭可能；
心脏彩超正常，排除心力衰竭可能；
无饮酒嗜好，且低血糖发生前及发生时无饮酒、未用降糖药。
本例患者低血糖症的特点：
（1）空腹低血糖（2）高胰岛素性低血糖症
第二步：考虑胰岛素自身免疫综合征
查胰岛素抗体谱见下图：
图源：作者提供
患者 IAA 阳性，伴高胰岛素性低血糖，考虑胰岛素自身免疫综合征。此时怀疑低血糖是否与药物有关，结合患者既往用药情况，1 月前曾使用 α-硫辛酸营养神经治疗，入院后继续给予该药营养神经治疗。经查文献，认为该病例可能为 α-硫辛酸诱导的胰岛素自身免疫综合征。
停用 α-硫辛酸注射液，予患者二甲双胍、阿卡波糖降糖；饮食结构改变，低碳水化合物饮食；避免使用巯基类药物。入院第 4 天以后各时间点血糖值均在 5.2 mmol/L 以上，未发生低血糖。
出院诊断：
1. 2 型糖尿病性周围神经病变；2. 胰岛素自身免疫综合征
预后：
该患者出院 4 周后未再发生低血糖反应，门诊复查血糖正常，胰岛素分泌减少，IAA 转为弱阳性。
什么是胰岛素自身免疫综合征？
胰岛素自身免疫综合征（IAS）又称自身免疫性低血糖症，是一种临床罕见导致低血糖症的疾病之一。最早于 1970 年由日本 Hirata 首次报道[1]，故又名 Hirata 病。
本病是新的 VII 型超敏反应自身免疫性疾病，由于血中非外源性胰岛素诱发产生高浓度免疫活性胰岛素（IRI）和高效价胰岛素自身抗体 (IAA），从而导致严重的自发性和反复性低血糖[2]。
IAS 的发病机制
IAS 的发病机制尚不明确，常见于自身免疫性疾病（如 Graves 病、系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎），以 Graves 病最常见。可以通过暴露于药物或病毒而被触发，或者可以自发地表现出来。
一般认为是在易感基因（如 HLA-DR4 等位基因）的基础上，由于自身免疫缺陷或巯基类药物诱发产生 IAA 导致。
IAS 在不同人种的发病率与其 HLA 表型相关，Uchigata 等调查自 2004 ~ 2007 年报道的 56 例日本 IAS 患者中，主要与 DRBl*0406 等位基因相关[3]，而欧美人群以 DRBl*0403 更为常见[4]。
我国 IAS 患者的 HLA 基因型检测数据较少，缺乏大规模的研究资料，有研究报道了 4 例硫辛酸及 6 例甲巯咪唑诱发 IAS 中国患者的 HLA-DR 基因分型，主要是 DRBl*0406[5，6]。
巯基类药物引起的 IAS 通常在药物暴露后的几周内发生，涉及到的化学药物有：甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、谷胱甘肽、卡托普利、α-硫辛酸、肼屈嗪、青霉素、亚胺培南、异烟肼、氯吡格雷（活性代谢物）、硫普罗宁等。
在我国约 71.4% 的 IAS 患者发病前使用过含巯基药物，且绝大多数为甲巯咪唑[7]。中成药及其它中药制剂，也有可能导致 IAS。
巯基可与胰岛素分子二硫键相互作用，使内源性胰岛素发生变构，从而改变了胰岛素分子的免疫原性触发免疫反应而产生 IAA。
IAA是 IAS 诱发严重低血糖的关键，与胰岛素分子大量结合导致胰岛素不易释放即出现高血糖。血糖升高进一步刺激胰岛素分泌，胰岛素又与抗体结合，如此循环，造成高胰岛素血症。
当胰岛素 IAA 复合物在某种诱因作用下解离时，血中大量游离胰岛素释放即出现严重低血糖。
IAS 诊断与鉴别诊断
IAS 的诊断标准如下：
（1）未使用外源性胰岛素和降血糖药物而反复出现自发性低血糖，发作时血糖 < 2.8 mmo/L；
（2）血液中免疫活性胰岛素和/或 C 肽水平升高（需要注意的是 IAS 可导致胰岛素的放射免疫法测定呈假阴性表现）；
（3）胰岛素自身免疫性抗体（IAA）滴度明显升高；
（4）排除其他原因导致的低血糖（注意与胰岛素瘤和 B 型胰岛素抵抗相鉴别）。
鉴别诊断：
IAS 主要应与胰岛素瘤鉴别，其鉴别要点是胰岛素瘤患者体内无胰岛素自身抗体，且血中胰岛素水平相对较低。IAS 的胰岛素水平多 > 1000 mU/L，而胰岛素瘤胰岛素水平多 < 1000 mU/L ，IAA 检测是鉴别的关键，IAS 患者应为阳性。
IAS 还需与 B 型胰岛素抵抗相鉴别。B 型胰岛素抵抗也可表现为顽固性低血糖发作并伴自身免疫性疾病，但有以下几点可供鉴别：
（1）该病好发于中年女性，常同时伴有难以控制的高血糖、严重胰岛素抵抗、黑棘皮病和雄性化表现；
（2）低血糖多发生于空腹而餐后少见；
（3）胰岛素升高幅度小于 IAS，IAA 呈阴性，而检测胰岛素受体抗体呈阳性;
（4）须应用大剂量糖皮质激素治疗低血糖、大剂量胰岛素控制高血糖。
IAS 的治疗原则与预后
IAS 具有自限性, 预后良好，80% 患者在停用诱发药物 1 ~ 3 个月内自行缓解。
临床治疗主要包括：
（1）停用可能引起 IAS 的药物，去除诱因；
（2）少食多餐及低碳水化合物饮食，以减少餐后早期高血糖和由此引起的对胰岛素分泌的刺激，并防止低血糖发作[8]；
（3）对于停药或饮食控制仍不能改善症状者，可用 α-糖苷酶抑制剂治疗，以预防餐后高血糖，从而减少 IAS 患者血糖波动[2]；
（4）对于反复低血糖发作、病情不易控制的患者，可使用糖皮质激素及免疫抑制剂，但临床起效较慢，如利妥昔单抗、硫唑嘌呤、环磷酰胺等[2，9]。
糖皮质激素类药物常推荐口服泼尼松 30 ~ 60 mg/d，并根据病情逐渐减量，总疗程 2 ~ 12 周[10]。
血浆置换是一种有创但有效的治疗方式，起效相对较快，可考虑用于难治性低血糖患者，但不推荐胰腺部分切除以缓解低血糖发作[11]。
小结
综上所述，IAS 是一种临床少见、易误诊的疾病，及时正确认识和诊断 IAS 对避免误诊、手术不当和严重不良反应具有重要意义。临床医师和药师应警惕药物诱发 IAS 的可能性。
对于自身免疫疾病的患者出现出现低血糖症状或高血糖、低血糖交替发作的情况，特别是使用含巯基的药物时，要特别警惕，应尽早检测胰岛素水平及其抗体，有条件者应进行 HLA 基因型检测，避免反复严重低血糖引起神经损害，尤其是要避免不必要的手术治疗。
