近期，临床诊疗团队接诊了一位具有 7 年以上病史的 2 型糖尿病患者，该患者因出现「双下肢麻木疼痛及头晕」症状而入院接受治疗。在进行相关检查的过程中，发现患者双侧颈动脉狭窄程度高达 99%。
鉴于该危险因素，经申请神经内科会诊，建议进行颅脑 MRI + MRA + DWI 检查。原计划尽快完成检查，但考虑到患者长期服用二甲双胍，放射科出于谨慎考虑，通常要求患者在停用该药物至少 48 小时后方可进行上述检查。
重新审视此议题，在进行造影剂增强检查之前，是否有必要暂停二甲双胍的使用？造影完成后二甲双胍多久可以使用？为解答此疑问，本文将探讨当前文献中最新的研究成果。
造影剂肾病
在临床医学领域，造影剂肾病是一个广受关注的问题，其特征为在应用碘造影剂后引发的急性肾损伤（AKI）。该病症具有多种命名，目前较为常用的术语包括对比剂诱导的急性肾损伤（CI-AKI）和对比剂肾病（CIN）。为便于本文的叙述，将统一采用「CIN」这一简写进行讨论。
在造影剂暴露后，对比造影剂暴露前的基线血清肌酐水平，若其水平在 48～72 小时升高超过 26.5 µmol/L，或高于基线值 1.5 倍，并排除其他可能导致肾病的因素，以及在血清肌酐水平升高期间与造影剂之间的相关性，则可定义为造影剂引起的 CIN[1-2]。在健康受试者体内，碘造影剂的平均半衰期约为两小时，24 小时后其肾脏排泄几乎排泄完全[3]。然而，多种因素引发的肾脏损伤均会提升发生 CIN 的风险。
哪些因素会诱发 CIN 发生
尽管 CIN 的发生与多种因素导致的肾损害存在直接关联，但必须指出，其成因并不仅限于肾脏本身的因素，涉及诸多因素（表 1）。
表 1 影响 CIN 发生的危险及预后因素[2,4,5]
造影剂与二甲双胍之间的风险
无论是前者还是后者，其导致的肾脏损伤或乳酸酸中毒（LA）均归因于物质积累无法有效代谢所引发的严重后果。随着临床数据与经验的不断积累，对于造影前是否停用二甲双胍的问题，学界持有更多观点，并且有新的证据予以支持。
在当前主流及重要文献中，关于造影前是否停用二甲双胍的问题，均给出了相应见的观点（表 2）：
表 2 不同权威文献或指南推荐建议[1,6-8]
注：一级碘对比剂暴露：经左心、胸主动脉、肾动脉等处注射的碘对比剂未经血液循环稀释，到达肾动脉的碘对比剂为未稀释的高浓度；二级碘对比剂暴露：经右心、肺动脉、颈动脉、锁骨下动脉、肱动脉、冠状动脉、肠系膜动脉等处注射的碘对比剂经肺循环和外周循环稀释后，到达肾动脉时为较低浓度；eGFR：估计肾小球滤过率；AKI：急性肾损伤
笔者查询所在单位的医疗机构，其中不同剂型的二甲双胍说明书给出意见如下[9]：
二甲双胍片（0.25 g/片）：接受碘造影剂检查前患者暂时停用本产品。
二甲双胍缓释片（0.5 g/片）：检查前或检查时停用，检查结束后至少 48 小时且再次复查肾功能稳定下可使用。
达格列净二甲双胍缓释片（10 mg/1000 mg/片）：检查前或检查时停用，检查结束后至少 48 小时且再次复查肾功能稳定下可使用。
二甲双胍格列吡嗪片（250 mg/2.5 mg/片）：检查开始前、进行过程以及完成后 48 小时内都应暂停使用，复查肾功能认为正常后方可使用。
临床如何决策？
尽管目前关于造影剂使用前是否停用二甲双胍存在诸多争议，在过去也显示出临床证据的严重不足[10]。但近年来有研究文献表明[11-13]，在肾功能保持正常状态的二甲双胍使用者群体中，进行造影检查并不会显著增加发生 LA 及 CIN 的风险。然而，鉴于种族差异、使用环境以及实验数据的局限性等因素，临床数据可能存在缺陷。
最后综合上述我国当前多部临床共识、指南或药物说明书的建议，推荐：
（1）肾功能正常者或 eGFR > 60 mL/min/(1.73 m2）群体，在造影时停用即可，检查后 48 小时后复查肾功能，无异常可继续使用；
（2）对于 eGFR 45～59 mL/min/(1.73 m2）群体，在检查前 48 小时停用二甲双胍，检查后 48 小时后复查肾功能，无异常可继续使用；
（3）eGFR < 45 mL/min/(1.73 m2）不建议使用二甲双胍。
二甲双胍与乳酸酸中毒的关系
LA 作为二甲双胍治疗中一种常见的严重药物不良反应，其死亡率高达 40%～50%。肾功能障碍及乳酸堆积程度是预测因子[14]。
导致线粒体功能障碍的机制涉及氧化磷酸化过程中的清除率降低，进而引起乳酸的累积（图 1）[15]：
图 1 二甲双胍发生 LA 机制[15]
在大多数情况下，适量摄入二甲双胍并不会引发 LA，除非个体一次性摄入过量或伴有肾功能障碍[15]。也有文献指出[16]：中国人中 SLC22A2 基因（808G>T）多态性通过提高二甲双胍的循环血药浓度来增加血浆乳酸水平，同时携带 TT 基因的女性更容易出现高乳酸血症。
关于使用二甲双胍与乳酸的建议
我国《二甲双胍临床应用专家共识（2023 年）》[7]指出：肝肾功能正常的患者使用二甲双胍并不会增加乳酸酸中毒风险。美国药品食品监督管理局则指出[17]：eGFR < 30 mL/min/(1.73 m2）则禁忌使用该药物；30～45 mL/min/(1.73 m2）则不推荐使用，且使用二甲双胍的患者每年至少检查一次 eGFR。
Stacpoole 等研究者指出[18]，在经历严重酸中毒（pH 值 < 7.35）或碱性不足（碱剩余 > 6）的患者群体中，当血清乳酸浓度超过 5 mmol/L 时，其死亡率可达 80%。导致乳酸代谢及排泄障碍的常见危险因素有：肾衰竭、缺氧伴慢性肺损伤、充血性心衰[19]。鉴于大量扩容补液可能导致相关疾病进一步恶化，二甲双胍治疗可能成为一种严重的负担[18]。
另外也有文献指出[20]：严重酸中毒（pH < 7.27），使用二甲双胍死亡率达到 55%；其次二甲双胍血药浓度达到 3.0 mg/L 与严重的高乳酸血症风险有关[21]。针对于此，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南指出[22]：若 eGFR 30～45 mL/min/(1.73 m2）且伴随有乳酸酸中毒风险时，二甲双胍使用剂量保持在 1000 mg/d。
鉴于此，对于两者之间的关联性，笔者有以下看法：
（1）肝肾功能正常的糖尿病患者按照正常推荐剂量是使用一般不会引起高乳酸血症；
（2）合并有肾衰竭（急慢性）、肝衰竭[23]、缺氧伴慢性肺损伤、充血性心衰、高龄（≥ 65 岁）等糖尿病患者，应综合考虑是否使用二甲双胍，疾病因素亦可引起乳酸浓度的上升；
（3）对于有上述危险因素，且正在使用二甲双胍的患者，推荐常规完善乳酸测定。乳酸水平高可结合临床实际情况，考虑停用或继续使用二甲双胍。
策划：白露
投稿：tangshixuan@dxy.cn
题图来源：站酷海洛
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