2 型糖尿病（T2DM）和代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病（旧称 NAFLD，如今更名为 MAFLD）之间存在很强的双向关系，两者不仅具有共同的危险因素，而且互为常见的合并症或靶器官损伤。大部分 T2DM 合并 MAFLD 的患者存在明显的胰岛素抵抗（IR），而 IR 可增加患者罹患肥胖症、腹型肥胖、高血压、脂代谢紊乱等疾病的风险，极大可能恶化患者预后[1,2]。
此类患者在降糖管理过程中，需要注重患者的综合获益。那么临床上，应如何制订治疗方案，为患者带来更多获益，改善预后？
本期文章特别邀请中南大学湘雅医院老干科刘波医师分享一例 T2DM 合并脂肪肝，且伴有腹型肥胖、高脂血症、高血压等多项代谢异常的患者，看刘波医师是如何仅用 3 个月时间帮助患者扭转乾坤！
病例梳理
患者男，52 岁，主因「发现血糖升高 1 年，口干、多饮，体重下降 1 个月」就诊。
就诊时降糖方案：二甲双胍缓释片 0.5 g Bid 控制血糖；自测空腹血糖 12.4 mmol/L。
病例分析
症状明显，血糖较高：患者 1 年前体检时发现空腹血糖 8.6 mmol/L，曾运动 + 饮食控制血糖，血糖控制欠佳，后口服二甲双胍缓释片 0.5g Bid 控制血糖，自诉血糖控制可，空腹血糖在 6～8 mmol/L，餐后未监测。患者 1 个月前出现口干、多饮（每日饮水 2,000～2,500 mL）、小便多，乏力，体重减轻（5 Kg），入院糖化血红蛋白（HbA1c）9.4%，静脉血糖 10.5 mmol/L，尿糖 3+。
腹型肥胖、生活习惯不佳：身高 170 cm，体重 80 kg，体重指数（BMI）27.68 kg/m2，腰围 92 cm，臀围 88 cm，腰臀比 1.04，提示腹型肥胖；吸烟 30 年，10 支/天，偶尔饮酒。
IR：根据简易 IR 自测表，该患者总分为 16 分，属于重度 IR（表 2）。
多个并发症/合并症：
✔ 既往高血压病史 4 年，入院血压 150/100 mmHg；
✔ 查体：双下肢凹陷性水肿，双足背动脉搏动正常，双足感觉稍减退；
✔ 血脂谱：总胆固醇（TC）6.7 mmol/L ↑，甘油三酯（TG）9.5 mmol/L ↑，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.86 mmol/L ↓，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.8 mmol/L ↑，提示高脂血症；
✔ 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）58 U/L ↑，谷草转氨酶（AST）60 U/L ↑；
✔ 腹部超声：脂肪肝；
✔ 颈动脉椎动脉超声：颈动脉斑块形成；
✔ 心脏超声：左室舒张期顺应性减退；
✔ 胸部 CT：LU-RADS 2 类结节。
表 1 糖耐量测试
注：IAA：抗胰岛素自身抗体；IA-2 胰岛细胞抗原 2 抗体；ICA：抗胰岛细胞抗体；GAD：谷氨酸脱羧酶抗体
表 2 入院时 IR 评分
入院诊断
1. 2 型糖尿病（伴周围血管病变）；
2. 高脂血症；
3. 颈动脉斑块；
4. 高血压病 2 级（很高危）；
5. 脂肪肝；
6. 肺结节。
治疗方案及转归
住院期间用药方案：
非药物干预：加强糖尿病饮食及运动教育；
控制血糖、改善 IR：胰岛素泵强化 + 二甲双胍缓释片 + 西格列他钠；
调脂稳斑：非诺贝特；
控制血压：缬沙坦氨氯地平。
表 3 患者住院期间降糖方案及血糖变化
出院后用药方案：
非药物干预：调整生活方式及饮食结构，戒烟戒酒，控制总能量摄入，加强运动；
控制血糖：甘精胰岛素注射液 16 U 睡前 Ih + 二甲双胍缓释片 0.5 g Bid + 西格列他钠 48 mg Qd + 达格列净 10 mg Qd；
调脂稳斑：非诺贝特 200 mg Qd；
控制血压：缬沙坦氨氯地平 80 mg/5 mg Qd。
嘱患者每周监测 2～4 次空腹或餐后 2 h 血糖，及时根据血糖值调整胰岛素剂量及方案，防止低血糖发生。3 个月后复诊，甘精胰岛素逐渐减量停用，继续口服二甲双胍缓释片 + 西格列他钠 + 达格列净控制血糖。
表 4 患者出院 3 个月后随访结果
诊疗体会
患者为中年男性，T2DM 合并腹型肥胖、脂肪肝、高脂血症、高血压等，需要在控制血糖达标的同时，对多种代谢相关异常进行综合管理。考虑到患者具有重度 IR，这是 T2DM 常见的发病原因，也是多种代谢相关疾病滋生的共同危险因素，因此在降糖方案中联合西格列他钠 48 mg。西格列他钠是新一代过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂，具有较强的降糖、改善 IR、改善整体代谢的作用。该患者经西格列他钠 48 mg 治疗后，IR 减轻，胰岛素剂量减少并逐步停用，空腹/餐后血糖及血脂降低，脂肪肝缓解。患者服用西格列他钠 48 mg 治疗期间，未出现药物相关不良反应。
名家点评
T2DM 常与多种代谢异常并存。我国 T2DM 患者中约 60% 伴有高血压，约 67.1% 合并血脂异常，超过 60% 合并超重或肥胖[3-5]。T2DM 与 NAFLD 也常密切伴随，T2DM 患者中约 49%～62% 伴发 NAFLD，在肥胖 T2DM 患者中 NAFLD 的患病率更是高达 70%[1]。T2DM 合并 NAFLD 的患者，大部分存在明显的 IR[1]。IR 是 T2DM 的始动因素并贯穿 T2DM 病程始终，是肥胖、高血压、血脂异常、心血管疾病风险增加的重要危险因素，也增加了降糖治疗的难度[6]。因此，对于 T2DM 合并 NAFLD 等疾病的患者，不仅需要有效控制血糖，还需要强调多重代谢因素的综合改善[1]。
西格列他钠是我国自主研发的 PPAR 全激动剂，可激动包括 PPARα、β/δ、γ 在内的全部靶点，诱导下游与胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、能量转化和脂质转运等功能相关的靶基因表达，从而增加胰岛素敏感性，改善 IR，调节糖脂代谢及能量稳态[7]。
2023 年欧洲糖尿病研究协会（EASD 2023）年会上公布了西格列他钠的 III 期注册临床研究（RECAM 研究）成果。该研究将二甲双胍单药控制不佳 T2DM 患者随机分为 3 组，在服用二甲双胍基础上分别加用西格列他钠 32 mg、48 mg 或安慰剂治疗。24 周结果显示，相较安慰剂（较基线 -0.49%），西格列他钠 32 mg（-0.91%）、48 mg（-1.14%）均可显著降低 HbA1c 水平（P < 0.001）；与此同时，西格列他钠明显提高胰岛素敏感性和改善胰岛功能，可有效降低空腹胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、升高 β 细胞功能指数（HOMA-β）；此外，西格列他钠可有效调节血脂，降低 TG，升高 HDL-C，降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和游离脂肪酸（FFA）水平。安全性方面，西格列他钠的总体不良事件发生率与安慰剂组近似[8]。
美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）上公布了西格列他钠的 II 期研究（CGZ203 研究）成果，该研究将诊断为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者随机随机分配至西格列他钠 48 mg、64 mg，或安慰剂组治疗。18 周结果显示，相较安慰剂（较基线 -3.2%），西格列他钠 48 mg（-28.1%）、64 mg（-39.5%）显著降低肝脏脂肪含量（通过 MRI-PDFF 检测）（P < 0.001）；慢性炎症与肝脏损伤相关的血浆生化指标在西格列他钠治疗后也明显下降；肝脏纤维化相关的评价中，西格列他钠对肝脏硬度值具有剂量和时间依赖性的降低。安全性方面，西格列他钠的总体不良事件发生率与安慰剂组近似[9]。
本案例中，联合西格列他钠 48 mg 治疗后，患者在血糖、IR、血脂、脂肪肝等多方面综合获益；3 个月后随访中，患者的上述各项指标进一步显著改善。这提示我们，PPAR 全激动剂西格列他钠对于 T2DM 合并 NAFLD 等疾病的患者可能是一种很好的选择。
随着相关循证依据的不断涌现，未来西格列他钠或可能成为同时改善 T2DM 和 NAFLD 的新型治疗方案，实现一药多效，为患者带来更全面获益。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：靳玉玲
内容审核：昝秋欣
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] 中华医学会内分泌学分会,中华医学会糖尿病学分会. 中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志,2021,37(7):589-598.
[2] 中华医学会肝病学分会. 代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(05)：418-434.
[3] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.
[4] "三高"共管规范化诊疗中国专家共识（2023版）专家组. "三高"共管规范化诊疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华心血管病杂志（网络版）,2023,06(1):1-11.
[5] 杨雁,陈颖,张惠杰,等. 糖尿病患者体重管理专家共识（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志,2024,16(9):959-971.
[6] 邹大进. 消除胰岛素抵抗，去除慢病的“共同土壤”[J]. 中华全科医师杂志,2022,21(11):1007-1012.
[7] Chandra A, Kaur P, Sahu SK, et al. A new insight into the treatment of diabetes by means of pan PPAR agonists. Chem Biol Drug Des, 2022, 100(6):947-967.
[8] L. Gao,et al.707-A phase 3 trial to evaluate the efficacy and safety of chiglitazar added to metformin in Chinese patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy.
[9] https://www.biospace.com/positive-results-from-phase-ii-clinical-trial-cgz203-study-of-chiglitazar-monotherapy-for-non-alcoholic-steatohepatitis
