4 种 PCSK9 抑制剂一文全掌握:依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗、英克司兰

学术   2024-12-31 19:59   浙江  


PCSK9 抑制剂,即前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 抑制剂,在降脂方式与使用方式上与传统口服降脂药均有明显差异。该类药品兼具降脂效果与心血管保护作用,已得国内外指南推荐。目前,国内上市的有 PCSK9 单抗(依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗)和 PCSK9 小干扰 RNA(英克司兰),本文对 4 种药品进行比较,为临床合理选择应用提供了参考。



作用机制

依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗

通过与前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型(PCSK9)结合,抑制循环中的 PCSK9 与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合,从而阻止 PCSK9 介导的 LDLR 降解,使得 LDLR 可重新循环至肝细胞表面。通过抑制 PCSK9 与 LDLR 结合,导致能够清除血液中低密度脂蛋白的 LDLR 的数量增加,从而降低 LDL-C 水平[1]

英克司兰

是一种双链小干扰核糖核酸(siRNA),可引起肝脏中前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型(PCSK9)mRNA 的降解,阻断 PCSK9 蛋白的合成。这增加了 LDL-C 受体的再循环和在肝细胞表面的表达,增加了肝脏对 LDL-C 的摄取,降低了循环中的 LDL-C。本品作用机制还包括其从血浆中清除后可在肝细胞中长期存在,使本品降低 LDL-C 的效应持续时间较长。这解释了全身短时暴露可以长效降低 LDL-C 的效应[2]。   


适用人群

依洛尤单抗:1)心血管事件预防;2)原发性高胆固醇血症)(包括杂合子型家族性和非家族性)和混合型血脂异常;3)纯合子型家族性高胆固醇血症:用于成人或 12 岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。

阿利西尤单抗:1)心血管事件预防;2)原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性)和混合型血脂异常。

托莱西单抗:原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性)和混合型血脂异常。

英克司兰:原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性)和混合型血脂异常。

以下情况适用:

1)降幅无法达标患者:接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到低密度脂蛋白(LDL-C)治疗目标者,可以与其他降脂药物联用;

2)他汀不耐受患者:他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者,可单独用药或进行联合用药。



降脂强度

研究证实[3-5]依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗可显著降低平均 LDL-C 水达 50%~70%。

英克司兰其 LDL-C 降幅与 PCSK9 单抗相当而作用更为持久,注射一针疗效可维持半年,属于超长效 PCSK9 抑制剂,增加患者治疗的依从性为其主要优势[6-7]。  


用法用量




保存方式

依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗

由于 PCSK9 单克隆抗体属于蛋白质一类的物质,为了保证其活性,2~8°C,避光保存。旅行时,可在室温 25℃ 储藏最多 30 天。

英克司兰

该药为小干扰 RNA 药物,冷藏保存,可能会破坏其 RNA 结构从而降低药效,不超过 25℃ 保存更有利于保证其长期有效性。


特殊人群使用



常见不良反应

依洛尤单抗注射部位反应(红斑疼痛、淤青),鼻咽炎,上呼吸道感染流感,肌痛、背痛肢体疼痛等骨骼肌肉疾病,糖尿病,过敏反应 (皮疹、湿疹、红斑、荨麻疹)。

阿利西尤单抗:注射部位反应(红斑痒、肿胀、疼痛)瘙痒,上呼吸道症状(咽痛、流涕、喷嚏),流感样疾病过敏反应。

托莱西单抗:注射部位反应(出血、红斑),过敏反应(荨麻疹)、肌痛、上呼吸道感染、血压升高等。   

英克司兰:注射部位不良事件,可能出现注射部位疼痛、红斑或皮疹等。


药物间相互作用

依洛尤单抗:合并使用他汀类药物的患者中,观察到本品清除率上升大约 20%。这一升高作用部分由他汀类药物升高 PCSK9 浓度引起,这对本品对脂类的药效学作用无不良影响。合并使用本品时无须调整他汀类药物剂量。尚未对本品与他汀类药物和依折麦布以外降脂药物之间的药代动力学和药效学相互作用进行研究。

阿利西尤单抗:预期对其他药品无药代动力学影响,对细胞色素 P450 酶也无影响。已知他汀类和其他调脂治疗可增加 PCSK9 蛋白(即阿利西尤单抗的靶点)的产生。这导致靶点介导的清除率增加以及阿利西尤单抗的全身暴露量减少。与阿利西尤单抗单药治疗相比,与他汀类、依折麦布和非诺贝特联合用药时,阿利西尤单抗的暴露量分别降低 40%、15%和 35%左右。然而,如果阿利西尤单抗以每两周一次给药,那么在给药间隔期间 LDL-C 降低情况可维持。

托莱西单抗:尚未开展正式的药物相互作用研究。基于群体药代动力学分析,他汀类药物、依折麦布可能对本品药代动力学无显著影响。

英克司兰:本品不是细胞色素 P450 酶或常见药物转运蛋白的抑制剂或诱导剂,也不属于常见药物转运蛋白的底物或细胞色素 P450 酶的底物。因此,预计本品与其他药品不存在具有临床意义的相互作用。


漏用给药方案

依洛尤单抗:1)在错过给药那天起的 7 天内应及时给药,并继续使用原用药计划。2)若 7 天之内没有给予每两周 1 次的用药,则应等待至原计划的下一次给药。3)若 7 天之内没有给予每月 1 次的用药则应及时给药,并根据此日期开始新的给药计划。
   
阿利西尤单抗:应尽快给药,然后按照原计划重新开始治疗。

托莱西单抗:如果在相应给药方案下错过一次给药,评估错过用药时间,进行后续治疗:


英克司兰:如果发现漏用药物:若晚于原计划给药时间在 3 个月内,则应及时给药,并根据原给药计划继续给药;若晚于原计划给药时间超过 3 个月,则应开始新的给药方案,即进行首次给药,在 3 个月时再次给药,然后每 6 个月给药一次。

如果从 PCSK9 抑制剂转换为本品治疗:本品可以在 PCSK9 抑制剂末次给药后马上给药。为了维持降 LDL-C 作用,建议在 PCSK9 抑制剂末次给药后 2 周内给予本品进行治疗。

参考文献

[1]Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia[J]. Nat Genet, 2003, 34(2): 154-156. DOI: 10.1038/ng1161.

[2]Fitzgerald K, White S, Borodovsky A, et al. A highly durable RNAi therapeutic inhibitor of PCSK9[J]. N Engl J Med, 2017, 376(1): 41-51. DOI: 10.1056/NEJMoa1609243.

[3]Han Y, Chen J, Chopra VK, et al. ODYSSEY EAST: Alirocumab efficacy and safety vs ezetiibe in high cardiovascular risk patients with hypercholesterolemia and on maximally tolerated statin in China, India, and Thailand[J]. J Clin Lipidol, 2020, 14(1): 98-108e108. DOI: 10.1016/j.jacl.2019.10.015.

[4] 韩雅玲 , 马颖艳 , 苏国海 , 等 . 阿利西尤单抗与依折麦布治疗高胆固醇血症合并心血管高危患者的疗效及安全性比较:ODYSSEY EAST 研究中国地区亚组分析 [J]. 中华心血管病杂志 , 2022, 48(7): 593-599.

[5]Huo Y, et al. Tafolecimab in Chinese patients with non-familial hypercholesterolemia (CREDIT-1): a 48-week randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Reg Health West Pac. 2023 Sep 28; 41:100907.

[6]Raal FJ,et al.N Engl J Med.2020;382(16):1520-1530.

[7]Wright RS,et al.J Am Coll Cardiol.2021;77(9):1182-1193.


首发:丁香园心血管时间

投稿:tangshixuan@dxy.cn


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