健康寿命（healthspan）和寿命（lifespan）是衡量生物衰老的两个重要指标。ERK、AMPK和mTORC1是影响这两个指标的关键信号通路，而炎症是衰老的一个核心标志。
IL-11是一种IL-6家族的促炎症细胞因子，与衰老关键信号通路有交互作用。那么，问题来啦！IL-11能否通过调控这些通路负向影响年龄相关疾病和寿命？
今天这篇文章的标题是Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan，今年中旬发表在Nature期刊上，成功解答了以上问题！
这项突破性研究揭示了IL-11信号通路在调节哺乳动物健康寿命和寿命中的关键作用。研究团队通过基因敲除和药物治疗，发现抑制IL-11信号可以显著改善小鼠的代谢健康、减少虚弱，并最终延长寿命。这一发现不仅为理解衰老的分子机制提供了新的线索，也为开发新的抗衰老疗法带来了希望。
该研究思维导图：
主要研究结果：
一．IL-11信号通路与衰老
研究者观察到，随着小鼠年龄的增长，IL-11在肝脏、内脏脂肪组织和骨骼肌中的表达水平上升。这种上调与ERK-p90RSK信号通路的激活、LKB1-AMPK信号通路的抑制以及mTOR-p70S6K信号通路的激活相关。这些变化构成了IL-11信号模块的核心，并且与细胞衰老标志物p16和p21的增加有关。
图1.IL-11–ERK–mTORC1信号模块在衰老中上调，并与衰老和代谢衰退相关
二．IL-11基因敲除对小鼠健康和寿命的影响
进一步的实验通过基因敲除Il11或Il11ra1来探究IL-11在衰老中的作用。结果显示，Il11ra1−/−小鼠在老年时期展现出更好的代谢健康，包括较低的体重和脂肪质量，以及增加的瘦体质量。这些小鼠的核心体温略高，可能与代谢率的提高有关。此外，Il11ra1−/−小鼠的vWAT和肝脏质量指数较低，而腓肠肌质量指数较高，表明肌肉质量得到了保护。在代谢健康方面，这些小鼠显示出较低的血清胆固醇和甘油三酯水平，以及减少的肝脏损伤标志物。在生物学年龄的生物标志物方面，Il11ra1−/−小鼠的端粒长度和mtDNA拷贝数得到了保护，这表明这些小鼠的细胞衰老过程可能被延缓。
图2. 雌性Il11敲除小鼠免受年龄相关的肥胖、虚弱和代谢衰退的影响
三．抗IL-11治疗对老年小鼠的影响
研究者对75周龄的老年小鼠进行长达25周的抗IL-11治疗，结果显示治疗小鼠的代谢和肌肉功能得到了改善，衰老生物标志物和虚弱程度降低。这些小鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平降低，肝脏损伤标志物减少，表明代谢健康得到了改善。此外，抗IL-11治疗还与降低的肝脏和白色脂肪组织质量、增加的肌肉质量改善的体温调节相关，这些都是衰老过程中重要的生理变化。
图3. 治疗性抑制IL-11减轻老年雄性小鼠的年龄相关代谢功能障碍、
病理性信号和肌肉减少症
四．抗IL-11治疗对白色脂肪组织的影响
抗IL-11治疗对白色脂肪组织(vWAT)的影响尤为显著。研究发现，治疗小鼠的vWAT中炎症标志物减少，而与米色脂肪形成相关的基因表达增加，如Ucp1和Pgc1α。这些变化与脂滴面积的减小、米色脂肪细胞的增加和CD68+巨噬细胞浸润的减少相关。这些结果表明，抗IL-11治疗可能通过调节vWAT的炎症状态和促进脂肪组织的米色化来对抗年龄相关的代谢衰退。
图4. 抗IL-11减轻vWAT炎症并重新激活年龄抑制的热生成程序
五．IL-11抑制对小鼠寿命的影响
在寿命研究中，Il11基因敲除和抗IL-11治疗均显著延长了小鼠的寿命。Il11−/−小鼠的平均寿命比野生型小鼠延长了24.9%，而接受抗IL-11治疗的小鼠的中位寿命也显著延长，雄性延长了22.5%，雌性延长了25%。此外，这些小鼠的死亡原因中，癌症的发生率也有所降低，这表明抑制IL-11信号通路可能对延长哺乳动物的健康寿命和总寿命具有重要作用。
图5. 抑制IL-11延长雄性和雌性小鼠的预期寿命
总结：这项研究不仅为衰老科学领域带来了新的理论支持，也为未来的抗衰老治疗提供了新的方向。随着研究的深入，我们有望看到更多关于如何通过调节炎症信号来延长健康寿命和寿命的研究成果。
小思考：近年来衰老领域的研究愈来愈火热，慢性炎症与衰老和肿瘤都密切相关，那么除了IL-11还有没有其他的炎症因子能与衰老相关细胞因子有特别的交互作用呢？该研究可以看到抗IL-11治疗在雄性和雌性小鼠中的效果存在差异，是否可以进一步探索性别特异性的治疗策略？还有，能否探究一下抗IL-11治疗与其他已知可以延长寿命的药物（如雷帕霉素）的组合效果，以寻找更有效的抗衰老治疗方案呢？能否和抗肿瘤药物组合，试一试抗衰与抗肿瘤的联合功效呢？
