GWAS找表型+多组学定机制！这篇Nature找到调控巨噬细胞炎症反应的核心基因！

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通过分析染色体21q22的遗传变异特征，作者发现该变异与炎症性肠病、强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎和高安动脉炎等疾病独立相关（表型）；而ETS2基因在调控人类炎症巨噬细胞中发挥核心作用，并阐明ETS2表达增加导致炎症反应加剧的内在机理（机制）。

借助GWAS分析，研究人员发现chr21q22区与多种炎症性疾病（如IBD、强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎和大动脉炎）相关；借助表观组H3K27ac ChIP–seq和启动子捕获Hi-C技术，发现该区域包含单核细胞/巨噬细胞特异性增强子，且与ETS2基因相互作用。随后通过MPRA和功能实验确定了该区域的关键变异rs2836882，其可影响增强子活性、PU.1结合和染色质可及性，促进ETS2表达。

湿实验验证表型。利用CRISPR/Cas9技术敲除ETS2，发现巨噬细胞的促炎细胞因子（如IL-6、IL-8和IL-1β）产生减少，吞噬功能和ROS产生受损；细胞活力和巨噬细胞标志物的表达不受影响，表明ETS2对巨噬细胞的炎症功能至关重要，但不影响其生存和分化。

干实验探究机制。ETS2通过转录调控和代谢重编程影响巨噬细胞的炎症反应。共表达分析发现，ETS2与糖酵解相关基因（如PFKFB3和HIF1A等）高度共表达；敲除 ETS2 可以影响葡萄糖代谢，但代谢改变不能完全解释其炎症效应。通过CUT&RUN技术，鉴定了ETS2的直接靶基因，涉及多种炎症功能，且ETS2可正向调控自身增强子活性。

在临床意义和治疗上：在克罗恩病和原发性硬化性胆管炎等炎症疾病中，ETS2在巨噬细胞中高表达，且IBD相关基因的多基因风险评分与疾病特征有关。

通过药物数据库筛选和功能实验，研究人员发现MEK抑制剂可抑制ETS2驱动的炎症反应，降低炎症细胞因子的释放，改善转录炎症评分，提示靶向ETS2通路可能具有治疗潜力。因此，ETS2 驱动的炎症在疾病中很明显，是重要的潜在治疗靶向。

参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/A_BuUp-8dD82FbvZYBTOIA

芒果师兄

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