细胞毒 T 细胞（Cytotoxic T lymphocyte，CTL）是具有细胞杀伤功能，是抗肿瘤免疫的关键。CTL浸润水平通常被视为免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，ICB）治疗是否有效的重要评估指标。但是，相当一部分肿瘤微环境中 T 细胞浸润丰富的患者无法响应ICB治疗，甚至有少部分患者在接受ICB治疗后出现疾病超进展的情况。
一般认为，肝癌通过招募肿瘤相关巨噬细胞将肿瘤特异性杀伤性 T 细胞阻挡在肿瘤周围，从而将肿瘤细胞与 T 细胞空间分离，导致免疫功能抑制。2024年11月，中山大学邝栋明教授团队等合作在Cancer Cell杂志发表题为Pericancerous cross-presentation to cytotoxic T lymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma的研究论文。这里面免疫细胞浸润的验证，使用了免疫组化，免疫荧光等病理技术，非常符合我们一直推荐的“干湿结合”策略。
万万没想到，肝癌竟然能利用 CTL促进自己的进展。一方面，瘤内肝癌细胞通过上调DNA甲基转移酶表达，抑制趋化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达（它们是CXCR3配体，CD103阳性细胞毒 T 细胞高表达CXCR3），从而拒绝CD103+细胞毒 T 细胞进入瘤内；另一方面，肝癌周围巨噬细胞高表达CXCL9、CXCL10和CXCL11，从而将CD103+细胞毒 T 细胞招募并使其滞留在肿瘤周围。其后果是CD103+细胞毒 T 细胞无法进入肿瘤内部，杀伤功能无法施展。CD103+细胞毒 T 细胞越多，疾病进展越快，治疗效果越差。
同时，肝癌周围巨噬细胞通过高表达抗原呈递能力较高的HLA-DR和HLA-ABC，迅速捕获CD103+细胞毒 T 细胞，并通过抗原呈递功能使其活化、增殖；产生更多的IFN-γ，其表面脱颗粒标志物CD107a增加。
这些CD103+细胞毒 T 细胞向巨噬细胞投放穿孔素，导致钙离子流入巨噬细胞，进而激活NLRP3炎症小体，促进巨噬细胞释放IL-1β；IL-1β又会招募并激活中性粒细胞，并且通过促进血管生成的方式，促进肝癌的进展。
从治疗策略上看，阻断巨噬细胞介导的CD103+细胞毒 T 细胞滞留，加上敲低Dnmt1诱导的瘤内CD103+细胞毒 T 细胞招募，就可以最大限度地提高PD-L1抑制剂对肝癌小鼠模型的治疗效果。
