肿瘤研究领域的经典教材是《癌生物学》。外周免疫是肿瘤免疫的基础，肿瘤免疫是外周免疫的升华。为了方便大家学习，我们多年前制作了《肿瘤免疫12讲》。但是，随着前沿研究的不断推进，有些内容已经落后，整体框架也有待优化。为此，在教材和前沿综述、论文的基础上，结合单细胞、多组学等，我们推出《免疫浸润12讲》2.0版本。
肿瘤免疫12讲围绕肿瘤的发生、转移和治疗（免疫方向）展开。第一部分肿瘤的发生包括①肿瘤的本质，然后阐述②肿瘤微环境，③肿瘤遗传学（癌基因与抑癌基因），④配体、受体和通路，⑤肿瘤病毒学。第二部分主题是⑥肿瘤的转移，尽管教材中的描述并不多。第三部分主题是肿瘤的治疗（免疫方向），包括⑦ T细胞专题；⑧ B细胞专题；⑨ NK细胞专题；⑩ 树突状细胞专题；⑪吞噬细胞专题；⑫MDSC专题。肿瘤转移是一个动态的、多层面的过程。在此过程中，正常细胞转变为致癌细胞，不受控地增殖（疯长）、逃避免疫系统、抵抗程序性细胞死亡（不死）、血管生成、侵袭潜能和在远处器官中恶性生长。2022年，Seminarsin Cancer Biology期刊发表一篇题为Mechanisms of cancer metastasis的综述，详细地阐述肿瘤转移的机制。上皮-间充质转变（EMT）和上皮-间充质可塑性（EMP）的过程对于肿瘤细胞获得侵袭性和干细胞特性至关重要。EMT让上皮细胞失去细胞间连接，并获得侵袭和迁移能力。EMP是细胞在上皮和间充质状态之间相互转换的能力。获得间充质状态对迁移和侵袭很重要，但转移播种需要向上皮表型逆转，这一现象被称为间充质-上皮转化（MET）。肿瘤的转移分七步，下图生动地展示了从原发肿瘤到转移瘤形成的各个阶段。![]()
肿瘤的转移分为7步：①上皮-间充质转换EMT；②血管生成；③侵袭表型的获取；④内渗进入血管，CTC形成；⑤外渗和定植；⑥肿瘤微转移灶形成（静息或休眠期肿瘤细胞）；⑦肿瘤巨转移灶（结合文献和我们的理解得出，供各位果友参考，也请各位指正）。确定性模型和克隆进化模型都无法解释原发肿瘤的高度异质性。因此，提出这两种模型的混合，即细胞可塑性模型。该模型认为，正常细胞具有固有的可塑性，在受到内外刺激时会发生表型变化，这种固有的可塑性使得正常细胞能变成肿瘤干细胞（CSCs），拥有自我更新能力和多向分化潜能，从而在肿瘤的起始、发展和转移中扮演关键角色。（1）血管生成。肿瘤通过血管生成获得营养和氧气，此过程在初始肿瘤形成后数月或数年被激活，导致肿瘤细胞从肿瘤向次要部位扩散。此外，肿瘤细胞还可通过淋巴和神经束膜途径传播。需要注意的是，抗血管生成治疗仅对实体癌有效，不能阻止肿瘤细胞扩散。（2）侵袭和内渗。肿瘤内新生血管畸形、增生、有过多分支、具有高度渗透性和渗漏性，肿瘤细胞通过基底膜进入血管，该过程叫侵袭和内渗。另外，血管的异常形态和高渗透性还有助于肿瘤细胞逃逸到循环系统。肿瘤细胞侵袭原发肿瘤附近的⾎管的方式分为单细胞扩散和集体迁移。单细胞扩散有5个步骤：（1）细胞骨架的极化，产生一个前导突起。（2）前导突起与细胞外基质 (ECM)接合，在细胞表面形成簇，将细胞外粘附与细胞内信号传导结合起来。（3）细胞表面蛋白酶激活，使ECM组分裂解。（4）细胞骨架产生张力使细胞收缩。（5）前缘向前突出，癌细胞向前运动。集体迁移是⼊侵的主要类型。领头细胞多是间质性的，而跟随细胞更多是上皮性的。二者通过E-cadherin、N-cadherin、CD44等黏附分子连接。领头细胞通过整合素 (如整合素-β1)与ECM接触，整合素传递信号，有助于细胞的细胞骨架重排、结构重组和形态极化。ECM重塑是肿瘤细胞迁移的关键。肿瘤细胞释放可溶性因子，吸引未成熟的树突状细胞和TAM。未成熟的树突状细胞可抑制成熟树突状细胞的功能，阻断 T 细胞活化，并抑制巨噬细胞清除肿瘤细胞的能力。此外，抗原呈递（尤其通过MHC呈递）在肿瘤细胞表面下调，使其逃避免疫监视。同时，血小板细胞层可以保护循环肿瘤细胞免受NK细胞和 T 细胞的攻击，血小板还可以将MHC转移到肿瘤细胞中，欺骗免疫系统。原发肿瘤生长过程的代谢目的是增殖。随着肿瘤细胞迁移到转移部位，代谢发生了变化，羧酸丙酮酸增加，并且更高比例的丙酮酸到达TCA循环转化为乳酸。除了代谢转换之外，侵袭性和迁移性表型的诱导还会导致脂质积累、脂肪酸摄取和脂肪酸转运蛋白表达增加。为建立转移病灶，肿瘤细胞须经历外渗过程，外渗的主要形式是细胞旁迁移，即肿瘤细胞在两个内皮细胞间迁移。外渗依赖于肿瘤细胞与血细胞的相互作用。绝大多数成功外渗的肿瘤细胞不会转移，而是保持单细胞形态或形成称为微转移的小细胞簇并进入休眠；然后可能继续休眠，也可能恢复到活跃的增殖状态。目前，治疗的目标是要将肿瘤细胞维持在休眠状态，还是唤醒肿瘤细胞并用化疗药物进行靶向治疗，仍存在争议。这篇文章介绍了肿瘤转移步骤，深入阐释了肿瘤转移的机制。肿瘤的异质性和转移过程的复杂性使得开发有效治疗方法仍充满挑战。未来，对于肿瘤的治疗策略，建议根据患者的特定基因突变和免疫概况来定制个性化治疗方案。另外，还应将未来研究的方向侧重于多靶点治疗，同时针对肿瘤转移过程中的多个环节进行治疗，以提高治疗效果。此外，临床试验上建议多开发新的治疗方法，并且重视创新治疗方法的必要性！主要参考文献
Surviving at a Distance: Organ-Specific Metastasis. Trends Cancer. 2015.
A perspective on cancer cell metastasis. Science. 2011 Mar 25;331(6024).
https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2022.10.006.
