香港大学生物科学学院的陈英伟教授所带领的研究小组，在研究癌细胞对抗一种名为PARP抑制剂的抗癌药物产生耐药性的过程中取得了关键性的突破。
该团队的最新研究成果已在《细胞报告》杂志上发表，其中详细揭示了一种名为FANCM的蛋白质在癌细胞对这些药物产生耐药性中扮演的至关重要的角色。
研究表明，FANCM蛋白通过特定的分子机制，对癌细胞的DNA修复路径进行调控，从而直接影响了癌细胞对PARP抑制剂的敏感度。这项发现不仅为我们理解癌症耐药性提供了新的视角，也为未来抗癌药物的开发和治疗策略的优化提供了重要的科学依据。
机制图形摘要
PARP 抑制剂的挑战
PARP抑制剂作为一种抗癌药物，对某些类型的癌症表现出了显著的治疗效果，特别是在针对那些存在BRCA1或BRCA2基因突变的癌症中，这些突变的基因参与了一种名为同源重组的DNA修复机制。
目前，已有四种PARP抑制剂，包括奥拉帕尼、尼拉帕尼、鲁卡帕尼和他拉佐帕尼，成功获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。它们在临床治疗中，对乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等疾病显示出了卓越的疗效。然而，尽管这些药物具有显著的治疗效果，癌细胞可能会逐渐发展出对这些药物的抗性，这不仅限制了它们的疗效，也对癌症治疗构成了挑战。
FANCM促进PARP抑制剂耐药性
陈英伟教授及其团队的研究发现，一种名为FANCM的蛋白质在癌细胞对PARP抑制剂产生耐药性方面起着关键作用。这种蛋白质参与了DNA修复过程，对于癌细胞的生存和生长至关重要。
DNA 修复基因 FANCM 的失活会增强 PARP 抑制剂诱导的 DNA 损伤和染色体不稳定性形成，导致大量癌细胞死亡。
通常情况下，PARP抑制剂通过引发DNA损伤来杀死癌细胞。但是，FANCM蛋白能够修复这些损伤，使癌细胞能够抵御药物的作用，继续存活和增殖。研究小组观察到，在缺少FANCM的情况下，癌细胞内的DNA损伤会大幅增加，从而导致癌细胞的死亡。而在FANCM存在的情况下，它能够促进DNA复制结构的修复，阻止DNA损伤的形成，帮助癌细胞逃脱药物的杀伤。
这一发现对于癌症治疗领域具有重大意义，因为它揭示了某些癌症对PARP抑制剂产生耐药性并持续生长的原因。
通过深入理解FANCM在耐药性形成中的具体作用，科学家们可以开发出更加有效的治疗策略，特别是针对那些已经对PARP抑制剂产生耐药性的癌症类型。
陈教授指出：“我们的研究成果为理解癌细胞耐药机制提供了新的视角。掌握FANCM在这一过程中的作用，不仅可以提高现有癌症治疗的效果，还有可能将PARP抑制剂的应用范围扩展到BRCA突变癌症之外的其他类型。”
癌症治疗的新策略
研究表明，抑制 FANCM 可能会增强 PARP 抑制剂的有效性，为克服耐药性提供了一种新策略。这种方法可以大大拓宽 PARP 抑制剂在治疗更广泛癌症中的应用。
陈教授补充道：“通过靶向 FANCM，我们或许能够增强癌细胞对 PARP 抑制剂的敏感性，并降低耐药性风险。这可能对改善癌症治疗策略和患者预后具有重要意义。”
文章来源：《Cell》
doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114464
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