梳理 | 肿瘤免疫治疗现状及发展！

Part 1

免疫疗法是癌症治疗领域的一项重大突破，它通过增强人体自身的免疫系统来识别和消除恶性肿瘤细胞。

1. 免疫检查点抑制剂：这些药物通过阻断癌细胞用来逃避免疫系统监视的共抑制信号通路，从而激活免疫系统对肿瘤的攻击。自2011年以来，已有针对CTLA4、PD-1、PD-L1和LAG3等免疫检查点的抑制剂获得FDA批准，成为癌症治疗的重要手段。

2. 细胞因子治疗：细胞因子是肿瘤微环境中的关键通讯介质，某些细胞因子如IL-2和IL-15能够促进抗肿瘤效应，增强宿主的抗肿瘤反应。

3. 癌症疫苗：通过使用肿瘤特异性抗原激发T细胞介导的免疫反应，例如卡介苗和Sipuleucel-T，癌症疫苗能够针对性地攻击肿瘤细胞。

4. 溶瘤病毒疗法：利用转基因病毒直接感染并杀死肿瘤细胞，同时释放信号刺激全身的抗肿瘤免疫反应。2015年，FDA批准了首款溶瘤病毒药物T-Vec，用于治疗某些类型的黑色素瘤。

5. 过继细胞疗法：这是一种将患者自身的免疫细胞提取出来，经过体外编辑和扩增后再输回患者体内的方法，目的是提高免疫细胞对肿瘤的攻击能力。

免疫疗法的发展为癌症治疗提供了新的策略和希望，不断有新的治疗方法和药物被开发和批准用于临床治疗。

肿瘤免疫疗法类别

免疫检查点阻断疗法（ICB）已成为癌症治疗的一线选择，通过抑制免疫检查点来增强T细胞对肿瘤的攻击能力。

免疫检查点受体及其配体的相互作用

1、免疫检查点抑制剂：这些药物通过阻断免疫检查点，如CTLA-4、PD-1/PD-L1和LAG-3，来增强T细胞的抗肿瘤活性。除了已经获批的这些靶点外，还有TIGIT、TIM-3、IDO和SIRPα等潜在靶点正在临床研究中。

2、免疫检查点阻断疗法的三代分类：

第一代：靶向CTLA-4的伊匹木单抗，通过阻断CTLA-4，减少T细胞活化的负向调节，诱导有效的免疫反应。

第二代：靶向PD-1/PD-L1的纳武利尤单抗，通过抑制PD-1/PD-L1，恢复T细胞的免疫功能，促使肿瘤消退。

第三代：新型共抑制受体如Opdualag，LAG-3通过与MHCⅡ竞争性结合，负调控CD4 T细胞。

FDA 批准的免疫检查点抑制剂药物及其适应症

3、ICB疗法的挑战：尽管ICB疗法为癌症治疗带来了新的希望，但它也面临着低响应率、安全性和耐药性等问题。

4、联合免疫疗法：为了扩大免疫治疗的适用人群并提高药效，正在开发多种以免疫检查点抑制剂为基础的联合疗法。癌细胞通过诱导免疫抑制细胞或增加免疫抑制分子的表达来实现免疫逃逸，阻断这些机制可以恢复抗肿瘤免疫反应。然而，单一的免疫疗法在大多数实体瘤中仅能使10-30%的患者获益，因此联合疗法的开发显得尤为重要。

细胞因子在癌症免疫治疗中起着至关重要的作用，它们通过不同的方式协同作用，有助于提高肿瘤免疫疗法的响应率并解决耐药性问题。

1、肿瘤微环境对免疫治疗的影响：

- 肿瘤微环境的类型，如热肿瘤（例如黑色素瘤），对免疫治疗的效果有显著影响。这些肿瘤由于淋巴细胞和抗原呈递细胞的浸润，更适合进行免疫治疗。

2、免疫治疗策略：

1）. 激活效应细胞：通过使用疫苗和免疫检查点抑制剂，结合细胞因子，可以激活效应细胞，提高其对肿瘤的攻击能力。

2）. 激活抗原呈递细胞：使用共刺激激动剂和生长因子可以增强抗原呈递细胞的功能，提高免疫系统对肿瘤的识别能力。

3、针对不同类型肿瘤的策略：

- 对于免疫排斥型和免疫沙漠型肿瘤，可以通过表达趋化因子和使用溶瘤病毒来促进免疫细胞的浸润。

- 在免疫排斥型肿瘤中，可以通过重编程髓系来源的抑制细胞或Treg细胞来减少免疫抑制。

- 对于免疫冷型肿瘤，通常需要引入免疫细胞来激活肿瘤微环境中的免疫反应。

针对不同类型肿瘤的免疫治疗方式

4、细胞因子的作用：

- 白细胞介素（IL）家族中的IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21对免疫细胞的增殖、分化和存活具有重要影响。

IL-2和IL-15的特定作用：

- IL-2：作为T细胞生长因子，可以刺激T细胞和NK细胞的增殖和分化，同时促进Treg细胞的维持，但也可能引起免疫抑制。

- IL-15：与IL-2结构类似，能够诱导NK细胞及其他免疫细胞的增殖，并参与杀死病毒感染细胞和肿瘤细胞。

细胞因子在肿瘤微环境中的作用

5、肿瘤免疫疗法的研发动态：

- 在肿瘤免疫疗法的研发中，PD-1/PD-L1抑制剂和CD47/SIRPα抑制剂占据重要地位。

- 细胞因子IL-2和IL-15也因其在临床试验中显示出的突破性疗效而受到高度关注，近期有多款相关产品因显著的临床效果而获得关注。

肿瘤免疫疗法靶点分布

细胞因子的合理应用，结合其他免疫治疗手段，为癌症治疗提供了一种多方位、多层次的策略，有助于克服当前肿瘤免疫疗法的局限性，提高治疗的成功率。

Part 2

功能性IL-2受体（IL-2R）由三种亚基组成，它们具有不同的亲和力和信号传导功能，对于免疫细胞的激活和调节至关重要。

1、IL-2R亚基及其功能：

1）IL-2Rα：也称为CD25，是一种低亲和力的IL-2受体（Kd=10nmol/L）。它本身不具备信号传导功能，但通过与IL-2的特异性结合，增强了受体对IL-2的敏感性，促进了与IL-2Rβ的相互作用，从而启动下游信号传导。

2）IL-2Rβ：也称为CD122，与IL-2Rγ共同构成一个中等亲和力的异源二聚体（Kd=1nmol/L），能够独立启动下游信号传导。

3）IL-2Rγ：也称为CD132，与IL-2Rβ共同构成上述中等亲和力的异源二聚体。

2、信号传导过程：

- 当IL-2与IL-2Rα结合时，会引起IL-2Rα的构象变化，使其更有效地与IL-2Rβ结合，并促进IL-2Rβ和IL-2Rγ的异源二聚体化。

- 随着IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合，最终形成IL-2Rα/β/γ四聚体，这一复合物具有最高的亲和力（Kd=10pmol/L），并启动信号传导。

3、信号通路：

- 这些信号传导复合物主要激活JAK/STAT5、PI3K/Akt/mTOR和MAPK三种信号通路。

- 这些通路在细胞的生长、存活、分化以及免疫反应中发挥着关键作用。

IL-2R的这些亚基及其相互作用对于调节免疫细胞的活性至关重要，它们通过精确的信号传导机制，确保了免疫反应的适当激活和调节。了解这些机制有助于我们更好地开发和优化免疫治疗策略。

IL-2R 不同构象的亲和力及相关信号传导机制

IL-2这一传统靶点在癌症治疗中正经历着药物开发的新浪潮，展现出多方面的进展和挑战：

1. 药物开发的多样化策略：IL-2药物的开发包括了多种类型的免疫调节剂，如重组IL-2、突变IL-2、受体偏向性IL-2，以及靶向CD25的抗体，这些调节剂旨在调节IL-2信号，增强对肿瘤的免疫反应。

2. 细胞毒素的精准递送：研究者们开发了抗CD25的RIC、IT及ADC药物，通过这种策略将细胞毒素精准递送至CD25靶向的肿瘤细胞或免疫细胞，以提高治疗效果。

3. IL-2的疗效与毒副作用：虽然高剂量IL-2在黑色素瘤和肾癌治疗中表现出显著的临床效果，但其短半衰期和可能导致的严重毒副作用，如药物毒性、血管渗漏综合征和低血压等心血管系统问题，限制了其广泛应用。

IL2 药物开发历史

4. 市场布局与投资动态：IL-2免疫调节剂领域吸引了众多企业的注意和投资。例如，BMS在2018年以36.5亿美元获得Nektar偏向性IL-2候选药物的部分权益，赛诺菲在2019年以25亿美元收购Synthorx，获得其核心资产重组IL-2 THOR-707。此外，在2020至2023年间，还有多家企业参与了IL-2药物的交易和开发。

IL2 药物交易情况

5. IL-2偏向剂的临床数据与前景：目前，针对IL-2偏向剂的开发思路主要集中在降低IL-2Rα的结合力，以期望减少毒副作用并提高疗效。然而，根据现有的临床数据，这一策略的效果并不完全乐观，提示该领域需要更多的研究和创新。

通过这些进展，我们可以看到IL-2药物开发正逐步克服传统障碍，朝着更有效、更安全的治疗方向迈进。

IBI363是一种PD-1/IL-2Rα-bias双特异性抗体融合蛋白，由信达生物自主研发，该药物通过激活肿瘤浸润的CD25+CD8+T细胞发挥抗肿瘤功效。其分子结构设计中，一个单体包含与Fc片段融合的IL-2突变蛋白，另一个单体包含特异性结合PD-1的抗体或其片段。这种设计使得IBI363能够同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路，其中IL-2臂经过特别设计，保留了对IL-2Rα的亲和力，但减弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性，而PD-1结合臂则实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。

信达生物 IBI363 分子结构及作用机制

在临床数据方面，IBI363在多个癌种中表现出色。例如，在黑色素瘤治疗中，与K药相比，IBI363的ORR（客观缓解率）为32%，远高于K药的14.5%；在结直肠癌治疗中，IBI363同样展现了较高的ORR（30.8% vs K药的12%）和DCR（疾病控制率，76.9% vs 70%）；在非小细胞肺癌治疗中，IBI363的ORR达到35.1%，中位PFS（无进展生存期）为5.5个月，均优于K药的14.3%和2.1个月。

针对各适应症领域 IBI363 vs K 药的临床数据分析

IBI363的IL-2Rα-bias激动剂能够有效激活在肿瘤中富集的CD25+CD8+T细胞，随后PD-1抑制剂与肿瘤特异性T细胞（TST）相互作用，促进细胞毒性因子的分泌，如IFNγ、TNF-α和GZMB。然而，尽管不与CD25结合的IL-2 nα激动剂表现出更好的药代动力学特性并避免了Treg细胞刺激，它们也牺牲了对活化CD25+ TST细胞的选择性，导致抗肿瘤效果较弱。此外，IL-2 nα激动剂在小鼠模型中引起的毒性可能比IL-2 wt激动剂更严重，可能是由于其体内暴露量更高和/或外周Treg细胞扩增不足，无法有效抑制IL-2诱导的毒性。

信达生物正在中国、美国、澳大利亚开展临床研究，探索IBI363针对各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。IBI363在临床前研究中展现出良好的抗肿瘤活性，特别是在PD-1耐药和转移模型中也显示出突出的抑瘤效力，同时在临床前模型中安全性特征良好，整体安全性可控。

Part 3

IL-15已被证实是具有广泛抗癌潜力的重要药物靶点。海外市场上，针对IL-15的产品开发已取得显著进展，并获得了监管机构的批准，从而增强了该靶点药物开发的确定性。具体来说，在2024年4月，ImmunityBio公司的一款IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白药物N-803，获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，正式上市。N-803的适应症是治疗存在原位癌（CIS）以及对卡介苗（BCG）治疗无反应的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，无论这些患者是否伴有乳头状瘤。这一批准标志着IL-15类药物在癌症治疗领域迈出了重要的一步。

IL-15是维持自然杀伤(NK)细胞和记忆CD8 T细胞功能与稳态的关键细胞因子。由于其在体内的分泌量很低，IL-15通过与高亲和力受体IL-15Rα的反式呈递结合，激活表达IL-2Rβγ的靶细胞，促进NK、NKT和CD8 T细胞的增殖与活化，增强这些细胞的细胞毒性，从而产生干扰素-γ (IFN-γ) 和干扰素-α (IFN-α)。此外，IL-15通过提高抗凋亡蛋白的表达和减少促凋亡蛋白的产生，有助于抑制免疫细胞的凋亡。

IL-15 的结构及作用机制

然而，天然IL-15存在半衰期短和单体活性较低的问题，为了克服这些问题，研究者们对IL-15的结构进行了改造：

1. 重组IL-15：虽然单体人重组IL-15有助于清除肿瘤，但由于其快速的血清清除率和较低的靶细胞受体亲和力，存在一定局限性。重组IL-15通常需要持续输注以维持足够的血液循环浓度，进而激活宿主对肿瘤抗原的免疫反应，但这种给药方式可能会引起较大的毒性。

2. IL-15超激动剂：例如RLI，由IL-15与IL-15Rα的高亲和力Sushi结构域通过接头构成，或者通过高亲和力非共价缔合形成IL-15/IL-15Rα-IgG1-Fc嵌合体。ImmunityBio公司开发的N-803是一种IL-15N72D/IL-15Rα-IgG1-Fc嵌合体，由共表达人IL-15突变体（IL-15N72D）、人IL-15Rα Sushi结构域和IgG1的Fc结构域的高产量重组哺乳动物细胞系构建。

IL-15 超激动剂结构

临床数据显示，N-803在治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）方面具有显著疗效，特别是在对BCG无反应的高级别Ta/T1 NMIBC患者中，N-803与BCG联合使用相比于K药，展现出更长的中位无病生存期（mDFS）（19.3个月对比7.7个月）和更高的12个月无病生存率（55.4%对比43.5%）。这些结果表明N-803作为一种IL-15超激动剂，在特定癌症治疗中具有重要的应用潜力和前景。

N-803 临床数据分析

IL-15的掩蔽肽改造是提高其有效性及安全性的重要策略。以奥赛康为例，公司布局的IL-15前药由IL-15细胞因子部分(A)、掩蔽部分(M)、载体部分(C)和Sushi域(S)组成。其中，掩蔽部分与载体部分融合，Sushi域也融合到载体部分，而IL-15细胞因子部分与Sushi域结合在一起。掩蔽部分通过结合到IL-15细胞因子部分，能够抑制其生物学活性 。

奥赛康 IL15 系列产品结构

这种前药设计使IL-15具备更高的有效性和延长的半衰期。载体部分作为可靶向肿瘤抗原的抗体，通过特定酶在肿瘤微环境中切割连接物，实现前药在肿瘤位点的局部代谢，从而激活促发炎的细胞因子部分，与靶细胞相应受体发生作用，刺激靶向免疫细胞。这种方法不仅提高了生物活性，同时显著改善了半衰期，并降低了系统性毒性 。

奥赛康 ASKG315 和 ASKG915 的药物改善情况

此外，中国科学院生物物理研究所与美国德克萨斯大学西南医学中心合作的研究中，开发了一种高效、低毒的肿瘤限制性IL-15前体药物，称为pro-IL-15。这种药物通过将IL-15Rβ胞外域连接到IL-15的N端，利用肿瘤组织特异性高表达的金属基质蛋白酶-14来释放IL-15的活性，激活抗肿瘤免疫反应 。

在IL-15前药的开发中，不同的技术平台和策略被用于提高其安全性和有效性，如奥赛康的SmartKine平台和中国科学院的pro-IL-15前体药物，这些研究为IL-15在肿瘤免疫治疗中的应用提供了新的可能性和希望。

Part 4

PD-1/IL-2和PD-1/IL-15药物因其在癌症治疗中的潜力而备受关注，被认为具有成为重磅药物的潜质和较高的商业价值预期。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已经开启了癌症治疗的新时代，推动了多个泛癌种属性药物的诞生。其中，默沙东的Keytruda（K药）作为免疫检查点抑制剂的代表，2023年的全球销售额达到了250亿美元 。然而，尽管PD-1类药物取得了巨大成功，它们在治疗中仍然面临着低响应率、安全性和耐药性等问题。

为了克服这些挑战，联合疗法，特别是免疫检查点抑制剂与细胞因子的组合，如PD-1/IL-2和PD-1/IL-15药物，正在成为研究的热点。这些药物不仅有望提高治疗效果，还有可能解决单一疗法的局限性，为患者提供更多的治疗选择。

PD-1/IL-2Rα-bias双特异性抗体融合蛋白，例如信达生物的IBI363，通过同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路，已经在临床前研究中展现出了良好的抗肿瘤活性和安全性特征 。此外，IL-15超激动剂N-803在2024年4月获得FDA批准上市，用于治疗特定的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，这标志着IL-15靶点成药性的验证，并可能推动该领域在研产品的迅速发展 。

综上所述，PD-1/IL-2和PD-1/IL-15药物因其在联合疗法中的应用前景，以及已有药物的市场成功，展现出巨大的市场潜力和商业价值。随着临床研究的深入和新药的陆续推出，这些药物有望成为肿瘤免疫治疗领域的下一个大单品。

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