在奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）的团队与米兰比可卡大学的合作下，开发了一种创新方法，用于培养具有不同皮质区域和前后模式的脑器官。这一突破性的进展为研究人类特有的大脑发育和疾病提供了新的视角。
这项研究成果已在《Nature Methods》杂志上发表。
脑类器官，这些三维结构由人类多能干细胞培育而成，已成为研究人类大脑发育的重要工具，使科学家能够深入探究大脑的独特特征。利用这些皮质类器官，研究人员正在探索关键的科学问题，例如人类大脑是如何发展到如此庞大的体积，以及大脑内部如何建立起复杂的长距离连接。
细长皮质组装体中的对称性破坏和图案形成
尽管皮质类器官在研究中非常有用，但它们通常是均匀的球状结构，这与人类大脑的长方形皮质结构并不相符。人类的大脑皮质从后部到前部划分为多个功能各异的区域。
为了克服这一限制，研究团队开发了一种创新的方法，能够培育出沿纵向轴分布着不同区域的脑类器官，为模拟和研究人类大脑的复杂结构提供了新的途径。
在大脑发育的过程中，其形态的形成是由多种信号分子，即形态发生素所决定的。研究人员采取了一种新的方法，首先培育出呈现长线状的类器官，然后通过与能够产生FGF8因子的细胞团融合，来进一步形成具有特定结构的类器官。
FGF8在圆形类器官中的皮层特异性作用
这种由FGF8因子作为单一不对称信号源的方法，在类器官的纵轴上建立了基因表达和细胞分化的模式，这与人类大脑皮层中的自然现象相似。研究人员能够在整个类器官的纵轴上产生一致的极性。
此外，科学家们还展示了如何利用这种具有特定图案的皮质类器官来研究大脑疾病。例如，在软骨发育不全的患者中，由于FGFR3（FGF8信号的受体）的突变，大脑皮层的颞叶区域形成异常。在这种图案化的皮质类器官中，FGFR3的突变也会导致纵向轴上图案和细胞增殖的变化。
研究人员指出，这种图案化的类器官可以作为研究发育障碍背后图案形成缺陷的模型。它们甚至可以作为一个实验平台，用于检验自闭症患者大脑中由于早期图案化缺陷导致的转录变化的假设。类器官提供了一种手段，可以将与神经精神疾病相关的遗传和环境变化与大脑皮层的早期图案化事件联系起来。
皮层发育的新模型
图案化的脑类器官为科学家们提供了一个深入理解人类大脑发育的工具。在人类大脑的形成过程中，众多形态发生素和信号通路相互交织，这使得解析单个因素如何影响发育过程变得复杂。
然而，图案化的脑类器官模型中，FGF8作为一个单一的信号分子，负责界定不同脑区的发育。研究者通过对这些类器官的分析发现，在人类大脑发育中，FGF8的来源——前神经脊，在大脑皮层的模式形成中扮演着关键角色。
研究人员通过将产生不同形态发生素的类器官进行融合，并精确控制这些类器官融合时产生形态发生素的细胞的数量和时机，创建了极性皮质组装体（PolCA）。这种模型为研究单一信号通路提供了理想的体外实验系统。这种方法允许科学家们引入并研究单一信号通路的影响。
研究者进一步指出，图案化的脑器官模型将成为研究神经元在发育过程中如何获得特定身份的有用工具。这些模型提供了一个平台，可以帮助科学家们探索神经元发育的复杂性，并可能揭示大脑发育过程中的关键机制。
文章来源：《Nature Methods》
doi.org/10.1038/s41592-024-02412-5
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