科学家已经发现了5,000多种导致某些癌症发展的基因变异，并找到了治疗甚至预防这些癌症发展的潜在治疗靶点。
威康桑格研究所的研究人员及其伦敦癌症研究所和剑桥大学的合作者评估了“肿瘤保护”基因 BAP1 中所有可能的遗传变化对健康的影响。他们发现，这些可能的变化中约有五分之一是致病的，大大增加了患眼癌、肺癌、脑癌、皮肤癌和肾癌的风险。
该研究结果于发表在《自然遗传学》杂志上，可供免费使用，医生可以使用它们来帮助诊断患者并为他们选择最有效的治疗方法。重要的是，由于评估了所有可能的变异，这些发现使来自不同种族背景的个体受益，而这些人在遗传学研究中的代表性历来不足。
研究小组还发现，某些破坏性的 BAP1 变体与激素和生长因子 IGF-1 水平升高之间存在联系。这一发现为开发能够抑制这些有害影响的新药打开了大门，有可能减缓或阻止某些癌症的进展。
BAP1 基因座 SGE 的实验设计和工作流程。
BAP1 蛋白是人体中一种强大的肿瘤抑制因子，可预防眼癌、肺癌、脑癌、皮肤癌和肾癌。破坏该蛋白的遗传变异可使人一生中患上这些癌症的风险增加高达 50%，通常发生在中年左右。
通过基因筛查及早发现这些变异可以指导预防措施，大大提高治疗效果，并改善受影响个体的生活质量。然而，到目前为止，人们对需要注意 BAP1 中哪些特定的基因变化的了解有限，尤其是导致其功能失调并促进癌症生长的罕见变异。
桑格研究所的研究人员与癌症研究所和剑桥大学的合作者通过人工改变培养皿中生长的人类细胞的遗传密码，测试了BAP1基因中的18,108个 DNA 变化，这一过程被称为“饱和基因组编辑”。
他们发现其中 5,665 个变异是有害的，会破坏蛋白质的保护作用。英国生物库数据分析证实，携带这些有害 BAP1 变异的个体被诊断出癌症的可能性比普通人群高出 10% 以上。
研究小组还发现，携带有害 BAP1 变异的人血液中的 IGF-1 水平会升高，这是一种与癌症生长和大脑发育有关的激素。即使没有患癌症的人血液中的 IGF-1 水平也会升高，这表明 IGF-1 可能是减缓或预防某些癌症的新疗法的目标。
进一步分析显示，有害的 BAP1 变体和较高的 IGF-1 水平与葡萄膜黑色素瘤患者的预后较差有关，凸显了 IGF-1 抑制剂在癌症治疗中的潜力。
值得注意的是，该技术不仅涵盖欧洲临床记录中普遍存在的变异，还涵盖了来自不同人群的所有可能的 BAP1 变异，有助于解决非欧洲人群在遗传研究中代表性不足的问题。
研究人员表示，以前研究变异如何影响基因功能的方法规模非常小，或者排除了可能影响基因行为的重要背景。这个方法提供了基因行为的真实图景，使更大规模和更复杂的遗传变异研究成为可能。这为理解这些变化如何导致疾病开辟了新的可能性。
这项研究的临床负责人、伦敦癌症研究所转化癌症遗传学教授、皇家马斯登 NHS 基金会临床癌症遗传学顾问克莱尔·特恩布尔教授表示：“这项研究可能意味着更准确地解释基因测试、更早的诊断以及为患者及其家属改善治疗效果。”
该研究的目标是将这项技术应用于更广泛的基因，并有可能在未来十年内通过变异效应图谱覆盖整个人类基因组。
文章来源：《Nature Genetics (2024)》
DOI: 10.1038/s41588-024-01799-3
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