约翰霍普金斯大学医学院研究人员完成了一项开创性的工作：他们绘制了人类干细胞变异的详细图谱。这项工作揭示了单个细胞如何在分子层面上经历它们独特的“成长之旅”，进而影响大脑和身体的发育过程。这一突破性的认识不仅加深了我们对细胞变异如何发生以及它如何影响我们的了解，还可能为我们提供新的视角来开发个性化的治疗方法，以及探索修复或替换疾病和伤害中受损的人体器官的新方法。
这项研究发表在《干细胞报告》上，研究团队使用了一种名为人类诱导性多能干细胞（iPSCs）的细胞类型，这些细胞类似于早期胚胎发育中的细胞，具有分化成多种组织类型的潜力。研究揭示了遗传和表观遗传（非DNA序列）因素如何影响个体之间早期大脑发育的差异。这项工作不仅增进了我们对人类细胞变异的起源和影响的理解，而且对未来个性化医疗和疾病治疗，尤其是修复或再生受损的人体器官的治疗方法设计具有重要意义。
从多能性中出现神经命运的细胞系变异
(A) 在SR条件下第6天SA01和i04细胞系的空间表达。
(B) PSC细胞系中NANOG和SOX21表达的变化。(i) 代表性图像。比例尺，100毫米。(ii) 每个细胞系随时间的表达水平（n = 5，独立实验；*，SA01和i04之间的比较：p < 0.001；r和p值指的是SR中SOX21水平与NSB之间的皮尔逊相关系数）。
(C) 显示分化轨迹的主成分分析（PCA）。
人体的每一个部分最初都源自单个细胞。当胚胎在发育过程中开始分裂，它的细胞会根据基因编码的指令进行编排，从而构建起全新的个体。尽管这种发育过程的主要步骤在所有人类（以及动物界）中都普遍存在，但他们的研究发现了特定的分子模式和基因表达特征，这些特征能够改变那些普遍的步骤，从而使得每个人的发育过程都具有独特性。
在这项研究中，来自约翰霍普金斯大学和耶鲁大学的科学家们采用了一种叫做“细胞重编程”的技术，这项技术能让成熟的细胞回到类似胚胎的多能状态，因其在2012年的突破性贡献而获得了诺贝尔奖。研究团队从成年人的皮肤细胞着手，通过重编程技术让这些细胞恢复到早期胚胎的状态，形成的细胞被称为诱导多能干细胞（iPSC），它们拥有发展成为人体任何类型细胞的潜力。
科学家们让这些iPSC自由生长并相互作用，以此展现它们内在的特性和独特性。通过RNA测序技术，研究人员能够测量每个基因产生的RNA量，从而深入理解细胞在分子层面的活动情况。
接下来，研究人员将这些iPSC的RNA数据与小鼠胚胎发育的数据相结合，构建了一个哺乳动物发育的蓝图。这种方法使得科学家们能够观察到在早期发育过程中，不同个体的人类细胞系统性的差异，这种差异在100名不同人类干细胞捐赠者的公开数据中也得到了证实。
在分析RNA数据时，研究人员发现了两种细胞发育的模式或节奏。第一种模式在所有捐赠者中普遍存在，它控制着发育过程中形成大脑、心脏、肝脏等人体主要器官的大型基因模块。第二种模式则更为微妙，从进化的角度来看比较新颖，它仅在某些个体的细胞中出现，与细胞的最终功能无关。
尤为重要的是，这种揭示了个体间存在差异的新发育模式，不仅仅局限于实验室中观察到的细胞，同样也出现在捐赠者体内的成熟细胞中。研究人员指出，这意味着他们在细胞发育过程中观察到的个体独有的差异，实际上影响了捐赠者细胞在早期发育阶段所采取的步骤。
科学家们的最新研究揭示，个体细胞在发育过程中遵循着独特的步骤，并且这些细胞内蕴含着能够反映个人一生中健康状态及疾病风险的信息。这项研究的成果预示着在再生医学领域，未来可能会发展出更加个性化且精准的治疗方法。
研究提倡对诱导性多能干细胞及其衍生细胞进行深入研究，目的是更准确地评估每位患者罹患复杂疾病的风险，并为患者定制最有效的治疗方案。未来，患者的传统病史、基因组序列和活细胞数据可能将被结合起来，用于更精确的诊断和治疗计划的制定。
科兰图尼博士指出，尽管科学家们已经开始探索导致人类细胞发育差异的分子机制，但目前的研究还只是冰山一角。为了更全面地理解个体细胞发育节奏对健康的长期影响，需要对更多样、更广泛的捐赠者群体进行深入研究。
文章来源：《Stem Cell Reports》
DOI: 10.1016/j.stemcr.2024.07.004
小贴士
研究中主要涉及的仪器试剂
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