来源：DOI ：10.1016/j.cell.2024.06.036
匹兹堡大学研究人员在最新一期《细胞》杂志上发表的两项研究揭示了针对免疫检查点 PD1 和 LAG3 的免疫疗法如何协同激活免疫反应。这些发现揭示了为什么针对两个检查点的联合疗法可以改善黑色素瘤患者的预后，而仅针对 PD1 的单一疗法则无法做到这一点。
研究显示，当这两种免疫疗法同时使用时，它们能够协同工作，激活免疫系统对疾病，特别是黑色素瘤的攻击。黑色素瘤是一种皮肤癌，通常很难治疗。这些发现解释了为什么同时使用针对PD1和LAG3的联合疗法，能够比单独使用针对PD1的疗法更有效地改善黑色素瘤患者的治疗效果和预后。简而言之，这种联合疗法可能为黑色素瘤患者提供了更好的治疗选择。
研究人员利用来自人体临床试验和动物模型的数据，研究了杀死肿瘤的 CD8 + T 细胞的反应。在与癌症的长期斗争中，免疫检查点会积聚在 T 细胞表面，就像刹车一样抑制其活动并导致细胞衰竭。有助于释放这些刹车并对抗 T 细胞衰竭的免疫检查点抑制剂已经彻底改变了癌症治疗，但由于许多患者对免疫检查点抑制剂没有反应，因此需要进行更多研究来了解如何将这些药物结合起来以提高其疗效。
这些研究首次深入探究了免疫系统对阻断 PD1 和 LAG3 的反应，发现针对 PD1 与同时针对 PD1 和 LAG3 会以令人惊讶的不同方式调节 CD8 + T 细胞的功能。了解这些机制对于如何考虑联合疗法以及优化最佳药物组合至关重要。
2022年，一款针对LAG3蛋白的疗法relatlimab获得美国食品药品监督管理局的批准，与针对PD-1蛋白的nivolumab联合使用，用于治疗转移性黑色素瘤患者。相比于单独使用nivolumab，这种联合疗法已被证实能够显著提升患者的治疗效果。然而，这种增强的抗肿瘤免疫反应背后的具体机制尚未完全明了。最近的研究成果有望阐明这一机制，为临床治疗提供更多见解。
在第一项研究中，研究团队进行了一项临床试验。该团队包括来自匹兹堡大学医学院的杰出教授、UPMC Hillman癌症中心黑色素瘤和皮肤癌项目的负责人，以及免疫学领域的助理教授。他们联合开展工作，目的是深入研究黑色素瘤患者在接受LAG3靶向药物relatlimab、PD-1靶向药物nivolumab，或者这两种药物联合治疗时的免疫应答。这项研究的主要作者是匹兹堡大学免疫学科的助理教授。通过这项临床试验，研究人员旨在探究不同治疗方案对患者免疫系统的影响，以及这些药物如何可能协同作用以提高治疗效果。
第一项研究示意图
通过分析来自黑色素瘤患者的血液和肿瘤组织样本，研究团队观察到一个显著的现象：相比于单一药物治疗，接受两种药物联合治疗的患者体内CD8+ T细胞的反应更为强烈，这与提升的癌细胞杀伤能力密切相关。尽管这些细胞表现出一定的衰竭特征，但联合治疗的效果仍然显著。
研究结果揭示了一个重要现象：同时靶向PD-1和LAG3的阻断作用，相较于单独靶向任一蛋白，能够激发更为显著的免疫反应。这表明，不同的免疫检查点可能在抑制CD8+ T细胞功能方面发挥着不同的作用，并且它们可能以一种非预期的方式相互作用，从而增强了治疗效果。研究团队对此表示惊讶，并认为这些发现对于理解免疫检查点抑制剂的协同效应具有重要意义。
研究团队指出，对患者样本进行的分析揭示了relatlimab的特性，证明它并非一种无活性的药物。这项研究之所以具有创新性，是因为患者最初参与了一个为期四周的治疗计划，其中包括单独使用relatlimab、单独使用nivolumab，或是这两种药物的联合治疗，为研究人员提供了比较不同治疗方案效果的机会。
过去的研究结果表明，relatlimab单独使用时并没有显示出增强抗肿瘤免疫反应的能力，只有与nivolumab结合使用时才表现出效果。这项新研究通过阐明relatlimab如何影响T细胞的反应，提供了证据，表明该药物有潜力与其他免疫疗法相结合，以提高治疗效果。
研究团队对于这项研究感到特别兴奋，原因在于样本分析是在未经过免疫治疗的患者身上进行的，这为评估LAG3和PD-1的单独作用及它们联合使用对肿瘤内免疫反应的影响提供了独特的视角。这项研究的发现将有助于开发更智能的免疫疗法组合，旨在为患者提供更有效的治疗方案。
DOI ：10.1016/j.cell.2024.07.016
第二项研究由 Arcellx 的高级科学家以及来自匹兹堡大学医学院的一支研究团队领导。该团队使用了基因改造的小鼠模型，这些小鼠的 CD8+ T 细胞缺乏 PD1、LAG3 或同时缺乏这两种免疫检查点分子。在黑色素瘤小鼠模型中，与只缺乏 PD1 或 LAG3 的 T 细胞相比，缺乏两种免疫检查点的 T 细胞展现出了更强的清除肿瘤能力和更高的存活率，这进一步验证了临床试验的结果。此外，该研究还揭示了 PD1 和 LAG3 如何协同作用来阻碍抗肿瘤免疫的机制。
第二项研究示意图
DOI ：10.1016/j.cell.2024.07.018
第三项研究，发表在同一期《细胞》杂志上，由宾夕法尼亚大学的研究人员主导，与前述研究结果一致，并对 LAG3 和 PD1 如何以不同方式导致 T 细胞衰竭提供了额外见解。
第三项研究示意图
综合这三项研究，它们提供了关于 PD1 和 LAG3 如何单独和组合发挥作用的机制见解，并强调了进一步临床开发的机会。
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