医学谜团引发的重大研究
一个医学谜团成为了耶鲁大学牵头研究的起源，该研究对治疗一系列自身免疫性疾病具有重要的意义。
多年前，一名小女孩因血细胞异常、呼吸困难和腹泻来到诊所就医。经检查发现，她还存在抗体水平低下的问题，导致反复感染。为了控制炎症和提升免疫力，医生为她采取了皮质类固醇激素治疗和免疫球蛋白替代疗法。
这一病例引起了耶鲁大学医学院免疫生物学副教授 Carrie Lucas 博士的关注。她的研究团队长期致力于探索由单基因突变引起的罕见免疫缺陷疾病，并期望以此为突破口，深入理解人类免疫系统的复杂机制。
通过基因组测序，研究者发现女孩的症状是由突变引起的，这种突变导致磷脂酰肌醇 3-激酶-γ (PI3Kγ) 缺乏，这是一种存在于免疫细胞中的信号分子。这种突变引起的免疫缺陷导致了女孩肠道和肺部的免疫介导损伤，并降低了她的抗体水平。
该团队于 2019 年 9 月在《自然通讯》上发表了他们的初步发现。
这一发现促使研究团队深入研究 PI3Kγ 与抗体反应之间的生物学联系。现在，科学家们发现 PI3Kγ 在使活化的 B 细胞（一种免疫细胞）分化为抗体分泌细胞方面起着至关重要的作用。
除了帮助了解人类 PI3Kγ 缺乏症的罕见病例之外，研究人员还希望其他患者也能从这一新知识中受益。
通过治疗性阻断 PI3Kγ，临床医生可能能够治疗导致许多自身免疫性疾病症状的抗体过量产生。该团队于2024年7 月 3 日在《自然免疫学》上发表了其新发现。
PI3Kγ 在抗体反应中的作用模型总结。
这类单基因、单基因缺陷疾病有助于研究者直接从患者身上了解基础生物学，很可能有助于科学家们找到一种干预自身免疫的新方法。
B 细胞如何成为产生抗体的细胞？
抗体是适应性（或获得性）免疫系统的关键组成部分之一，主要针对细菌或病毒等外来入侵者。B 细胞在抗体产生和保护我们免遭再次感染的免疫记忆中起着至关重要的作用。
当抗原（一种触发人体免疫反应的物质）与其受体结合时，B 细胞就会被激活。一旦被激活，B 细胞就会形成所谓的“生发中心”。
研究者认为生发中心是 B 细胞成为最佳抗体分泌者的工厂，并选择细胞命运来支持该功能。
B 细胞有多种可能的命运，包括成为记忆细胞或抗体分泌细胞 (ASC)。记忆细胞的作用是“记住”特定抗原，以便身体在抗原再次出现时能够更快地启动免疫反应。
反过来，ASC 开始释放大量抗体，以血液中的入侵者为目标。然而，免疫生物学家尚未了解 B 细胞分化过程的所有细节。
PI3Kγ 在 B 细胞分化中起着至关重要的作用
受到患者基因突变和低抗体水平的启发，研究团队试图探索 PI3Kγ 在抗体产生中的潜在作用。
首先，他们需要创建人类患者的小鼠模型。因此，该团队使用了 PI3Kγ 被敲除的转基因小鼠。早在 2019 年，他们就通过模拟人类（与“干净”的实验室小鼠不同）在充满微生物的环境中生活的方式对这些小鼠进行了测试。
“基因敲除”小鼠和对照实验室小鼠接触来自宠物店的微生物，从而将微生物引入实验室小鼠体内，而这些微生物在实验室中被隔离时从未接触过。研究人员发现，基因敲除小鼠（缺乏 PI3Ky）在接触来自宠物店小鼠的新抗原后，抗体产生也有缺陷。“这这现象告诉我们，这种激酶对小鼠的抗体至关重要，就像对人类一样。
研究者最新发现
现在，研究人员想知道哪些特定类型的免疫细胞使用 PI3Kγ。因此，他们创建了各种小鼠模型，其中 PI3Kγ 仅从一种类型的免疫细胞中被敲除，例如 B 细胞、T 细胞、巨噬细胞或树突状细胞。然后，他们给小鼠接种免疫并测量抗体的产生。
他们发现，从 B 细胞中特异性去除 PI3Kγ 可使抗体反应降低近乎与患者体内观察到的相同。这是该团队首次深入研究免疫系统中发生的事情——B 细胞需要这种激酶才能正常运作。
接下来，研究人员想要阐明 PI3Kγ 在免疫反应过程中对 B 细胞的作用。他们的模型表明，PI3Kγ 在激活或生发中心形成过程中并不重要，而是在 B 细胞分化为 ASC 期间起着重要作用。
PI3K 抑制剂有望治疗自身免疫性疾病
研究者对这些发现感到兴奋，这些发现始于患者驱动的发现，以及它们与人类健康的相关性。研究团队不仅确定了 B 细胞如何选择分化的主要因素，还确定了治疗自身免疫性疾病的潜在靶点。目前治疗自身免疫性疾病的方法通常包括彻底消灭 B 细胞。这可能非常有帮助，但也使患者面临感染风险。
PI3K 抑制剂已用于治疗某些癌症和罕见疾病。但研究者想知道这些药物是否也能帮助恢复过度活跃的免疫系统？
为了开始该团队与费城儿童医院儿科（过敏/免疫学）副教授 Neil D. Romberg 医学博士及其同事合作，对人类扁桃体类器官模型进行研究。
在用 PI3Kγ 靶向药物治疗模型后，研究人员发现它成功阻止了 B 细胞分化为 ASC 的能力。研究人员将小鼠实验结果与人类患者数据进行对比，发现两者具有高度一致性。通过抑制 PI3Kγ 的活性，可以有效阻止 B 细胞产生过量的抗体，从而缓解自身免疫性疾病的症状。
在未来的研究中，该团队计划在临床前自身免疫小鼠模型中测试 PI3K 抑制剂，以进一步评估它们作为潜在治疗选择的效果。团队的工作强调了研究罕见遗传病也可以提供更广泛的见解，这对更大比例的患者具有重要意义。
该研究从一名患者开始，了解了受影响的基因，然后顺着这条线索找到了新的机制理解水平，”研究者表示。“这使我们能够从完全不同的领域获得新见解——在本例中是免疫缺陷——现在正朝着将其应用于自身免疫的方向发展。”
文章来源：Nature Immunology
DOI: 10.1038/s41590-024-01890-1
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