人体每天都会通过一个称为细胞凋亡的自然过程来清除大约600亿个细胞，这些细胞主要是血液和肠道细胞，它们会被新细胞所替代。斯坦福大学的医学研究人员开发了一种新方法，这种方法可能对癌症治疗产生重大影响。他们的目标是利用这一自然细胞死亡机制来促使癌细胞自我毁灭。具体方法是通过人工手段将两种蛋白质结合，形成一种新化合物，这种化合物能够激活一系列细胞死亡基因，导致肿瘤细胞自我毁灭。
研究成果发表于《科学》杂志的论文中详细介绍了他们最新研发的这类化合物。
将激酶抑制剂转化为治疗基因的激活剂
转录因子BCL6与表观遗传共抑制因子相互作用，调节淋巴瘤细胞的死亡和增殖。开发者连接了与BCL6结合的小分子化合物，这些小分子化合物可以取代其共抑制因子。我们将这些小分子化合物与转录激酶CDK9的配体连接起来。由此产生的双价分子将CDK9及其活性重定向到BCL6调控的基因位点，从而激活细胞死亡。
在疫情期间，发育生物学教授杰拉尔德·克拉布特里博士在加利福尼亚州帕洛阿尔托附近的国王山森林散步时，萌生了一个想法。克拉布特里长期从事癌症生物学研究，他在散步时思考着生物学领域的重要里程碑。
其中一项他思考的里程碑是20世纪70年代发现的细胞凋亡现象，即细胞为了生物体的整体利益而触发自身的死亡。细胞凋亡对许多生物过程至关重要，包括所有器官的正常发育和免疫系统的精细调节。这一系统能够保留识别病原体的细胞，同时清除自我识别的细胞，从而预防自身免疫性疾病的发生。
研究者构想了一种新的治疗方法。理想的癌症治疗应该模仿细胞凋亡的精确性，能够精确地消灭600亿个细胞而不伤害到其他健康细胞。为了实现这一目标，研究团队开发了一种分子胶，这种分子胶能够将两种通常不相互作用的蛋白质结合起来，从而利用细胞的天然自我毁灭机制来对抗癌症。这种方法旨在避免传统化疗和放疗在杀死癌细胞的同时对健康细胞造成的损害。
一种名为BCL6的蛋白质在发生突变后，会引发一种称为弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤的血癌。这种致癌蛋白质也被称作致癌基因。在淋巴瘤中，突变的BCL6位于凋亡促进基因附近的DNA上，并使其保持关闭状态，从而帮助癌细胞维持其标志性的不死性。
为了对抗这一机制，研究人员开发了一种分子，能够将BCL6与一种名为CDK9的蛋白质结合。CDK9是一种催化基因激活的酶，在这种情况下，它能激活BCL6通常阻止的一组凋亡基因。
研究团队提出了一个创新的想法：能否将癌症的依赖性转化为杀灭癌症的信号？通过剥夺癌症生存所依赖的某种物质，然后逆转局面，使其成为真正杀死癌症的物质。这种方法与许多其他类型的靶向癌症疗法不同，后者通过抑制特定的癌症驱动因素，关闭正常情况下应该打开的某些物质。
自从发现致癌基因以来，人们一直试图在癌症中关闭它们，相反，这次研究试图利用它们来启动信号，来杀死癌细胞。
研究小组在实验室中对弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤细胞进行了测试，发现他们开发的分子能够有效地杀死这些癌细胞。在健康小鼠身上进行的测试中，这种分子没有显示出明显的毒副作用。尽管如此，该分子在动物体内杀死了一类特定的健康B细胞，这类细胞同样依赖于BCL6蛋白，属于免疫细胞的一种。
目前，研究人员正在患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的小鼠模型上测试这种化合物，以评估其在活体动物体内杀死癌细胞的能力。
由于这种技术依赖于细胞内BCL6和CDK9蛋白的自然存在，因此它对淋巴瘤细胞具有高度的针对性——BCL6蛋白仅存在于这种淋巴瘤细胞和一种特定的B细胞中。在实验室中，研究人员对859种不同类型的癌细胞进行了测试，结果显示这种嵌合化合物仅杀死了弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤细胞。
由于BCL6通常作用于13种不同的促凋亡基因，研究人员希望他们的策略能够避免癌症治疗中常见的耐药性问题。癌症通常能够迅速适应只针对疾病一个弱点的疗法，其中一些疗法可能只是阻止癌症生长而不必完全杀死细胞。
研究团队希望通过同时激活多种不同的细胞死亡信号，使癌细胞无法存活足够长的时间来发展出抗药性，尽管这一想法还需要进一步的验证。
生物技术初创公司Shenandoah Therapeutics正在进一步测试这种分子以及之前开发的类似分子，以期收集足够的临床前数据来支持这些化合物进入临床试验阶段。
此外，他们还计划构建类似的分子，以针对其他致癌蛋白，包括致癌基因Ras，这是一个在多种不同类型癌症中起驱动作用的蛋白。通过这种方法，研究人员希望能够开发出更广泛的抗癌策略。
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