制剂工艺是生物技术产品从原液到制成供临床研究样品或使用产品的关键工艺过程。制剂工艺研究包括为了最大限度发挥产品效力进行的剂型选择和确定、辅料的选择、成品组成的确定等关键工艺参数的确认。稳定性研究是产品有效期确定、储藏条件和生产工艺、制剂合理性及产品质量标准制定的研究基础，涉及生物学活性、纯度和杂质等多因素的研究及评价方法的研究。在研究者进行临床研究申报前，产品需要由国家许可的检定机构进行检定，检定机构对复核样品有严格的（包括产品数量和规范性文件等方面）要求。本文主要结合国家药品注册法规和技术指导性原则的要求，针对在制剂工艺研究、稳定性研究时需要注意的细节，以及对复核样品的要求进行分析和介绍。
制剂工艺研究是指从原液到半成品和成品的工艺研究。原液是指用于配制最终配制物或半成品的均一物，其应当完成了纯化，已经调整到合适的浓度，还没有配制为半成品或成品的液体；半成品是指已经加了赋形剂或保护剂等，还没有分装或冻干的液体; 成品是指已经完成分装或冻干的制品。
为了能更有效地保护药物的活性和稳定性，或者发挥更好的效果，在进行制剂工 艺研究时，通常需要添加辅料，如冻干制剂中的保护剂等，或者新型制剂如胶乳微球 和纳米颗粒等，其中所添加的赋形剂和保护剂等辅料应当符合国家食品药品监督管理 总局颁发的《药用辅料注册管理办法》的要求，并且在生产过程中要按照《中国药典》（2020版）中“生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程”进行质量控制研究。
注射剂的研究
注射剂是指以蛋白质、多肽或新发展的重组病毒等生物分子的原液为原料药物，加入适宜稳定剂或其他辅料等制成的可供注射入体内的无菌溶液，或者用适宜的生物材料制成的乳液、混悬液（如胶乳微球制成的混悬液），也包括临用前用无菌溶剂复溶为溶 液、混悬液的冻干制剂。注射剂型是生物技术药物的主要剂型，主要包括冻干剂型和液体剂型。
1.冻干剂型
冻干剂型是生物技术药物的基本剂型。生物技术药物通常以水溶液或混悬液的状态 存在并发挥活性作用。但随着溶液温度的升高，生物大分子易与外界物质发生化学反应从而导致变性失活。而由于许多化学反应往往在水溶液中进行，因此需要从溶液中除去水分，从而阻止化学反应的发生。为了有效地保护生物大分子的活性，需要从溶液中除去水分，冷冻干燥技术可以通过将水从固态直接变成气态，使药物保持原有的理化性质和生理活性，且有效成分损失较少。此外，冻干制剂特有的疏松多孔结构，可以使药物易于重新复水而恢复活性，而且冻干制剂含水量低，易长期稳定保存。因此，冻干剂型是生物技术药物的主要剂型之一。
冻干工艺主要包括冷冻、干燥、包装容器的封闭三个工艺过程，其中干燥包括第一 次干燥和第二次干燥。在进行冻干工艺研究中，有多种因素对药物活性尤其是稳定性造成影响，主要包括蛋白质浓度、脱水、低温、水分含量、pH等因素，在冻干过程中容易发生蛋白质聚集、变性及结构的破坏，因此在进行工艺研究时需要检测冻干前后药物活性的变化等。由于冻干制剂的溶解度也对生物活性的影响较大，因此进行冻干工艺研究时还要将溶解度作为主要质控项目之一进行研究。其他冻干工艺指标主要包括水分含 量、外观等。在进行冻干工艺研究时，为了避免或者最大限度地减少冻干过程中生物学活性的损失，通常需要在药物的配方中添加保护剂。冻干保护剂包括冷冻保护剂和干燥保护剂。前者包括人血清白蛋白、聚乙二醇等，后者主要包括葡萄糖、蔗糖、麦芽糖和海藻糖等糖类。甘露醇等赋形剂也可作为保护剂。在选用保护剂时，除了要考虑其符合 国家法规和技术指导原则的相关要求外，还要考虑其溶液在冷冻干燥时的崩解温度及崩 解成分对生物学活性的影响。
冻干制剂作为生物技术药物的主要剂型之一，冻干工艺对生物技术药物发挥药效的影响因素较多，因此必须在工艺研究过程中引入过程分析控制技术，增强对冻干过程的可控性。
生物技术药物的冻干须按照“生物制品分装和冻干规程”的规定进行：
（1） 环境要求：人员、环境按GMP要求净化，分装必须在百级条件下完成，不同品种、不同批号不得同时分装；
（2） 用于冻干的原液必须首先检定合格后才能用于半成品配制，半成品配制后必须混匀，必须在规定的时间内分装完成，不得反复冻融；
（3） 分装机或分装移液器必须做分装精度试验，分装精度一般要求1%以内；
（4） 冻干：用于冻干的设备和工艺须经验证。要根据研究材料的特性进行工艺研 究，不能未经验证引用其他制品的冻干曲线等参数，冻干过程应当有自动扫描记录；
（5） 标签的设计、批号的编制应严格按照《中国药典》（2020版）规定进行；
（6） 制剂处方一般要求药用试剂，其质量标准应符合《中国药典》（2020版）的有关要求，特殊处方试剂需提供处方的理由和相关的安全性资料；
（7） 实际装量应当多于标签的标示量。
2、液体剂型（包括病毒制剂）
液体剂型是生物技术药物的主要剂型，也是注射剂型的一种类型。除了水针剂外, 为了延长半衰期从而维持足够的血药浓度和药效，将药物与胶乳连接或包裹于纳米颗粒等高分子材料中制成的混悬液和乳液等液体剂型。
因为生物技术药物多为蛋白质、多肽，或者为近年来研发的重组病毒制剂、核酸药物等，在常温或者低温等情况下稳定性较差。例如，病毒制剂和某些蛋白质药物如果作为水针剂，在37℃条件和4℃等条件下其稳定性较差，对临床使用和运输的要求较高，而冻干剂型的稳定性可保持2年以上，因此冻干剂型是注射剂型的首选。
对于经过长期稳定性、加速稳定性和强制实验条件稳定性研究，且经过验证能够证明其稳定性良好的生物技术药物，可以采用液体剂型。一些药物在冻干工艺上研究极为困难，也只能采用液体剂型，如使用铝佐剂的疫苗等。
注射剂的研究
生物技术药物的外用剂型主要包括凝胶剂、喷雾剂等，以及正在研发的贴皮制剂等。除了需要对原液进行分析外，在进行制剂工艺研究时还需要考虑生物利用度的问题，由于用于制备凝胶剂等外用制剂的辅料对于生物利用度的影响较大，因此应当按照《中国药典》（2020版）“药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则”进行辅料的选择研究并确定工艺标准。
1、凝胶剂
凝胶剂是指用原料药物与能形成凝胶的辅料制成的具有凝胶特性的稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂通常仅限于局部用于皮肤、体腔（如鼻腔）、阴道或直肠等。在制备凝胶剂前，所用的原液需要首先按照《中国药典》（2020版）规定进行包括生物学活性、比活性、蛋白质含量、纯度、分子量等全部项目在内的检定，且须符合规定后才能用于制备凝胶半成品。与保湿剂、抑菌剂等混合后制备成的半成品的抑菌效力应符合《中国药典》（2020版）确定的抑菌效力检测法的规定。凝胶剂的质控项目还应当包括粒度、 装量和无菌及微生物限度的检査。
2、喷雾剂
喷雾剂是指用原料药与适宜辅料填充于特制的装置中，使用时借助于手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状释出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜及皮肤等的制剂。用于制备喷雾剂的原液也必须按照《中国药典》（2020版）规定的指标进行检定，合格后才能制备半成品。
喷雾剂的研究除了需要按照GMP要求在规定的环境下配制、辅料的选择要符皆:《中国药典》（2020版）的相关规定外，重要的是定量喷雾剂的质量控制，主要包括每瓶总喷次、每喷次的主要含量、递送剂量的均一性和微细粒子剂量。还必须注意的是，定量吸入喷雾剂必须是无菌制剂。
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