路德维希癌症研究中心的一项研究发现，免疫系统中的 T 细胞经历了一种关键的代谢转换，这种转换对记忆 T 细胞的形成至关重要。记忆 T 细胞能够对曾经遇到的病原体产生持久的免疫反应。此外，在肿瘤中发现的一种 T 细胞亚型在免疫治疗过程中可以有效驱动抗肿瘤反应。
这项研究由路德维希洛桑大学的何平智和阿莱西奥·贝维拉夸领导，成果发表在最新一期的《科学免疫学》杂志上。研究中，团队确定了 PPARβ/δ（一种基因表达的关键调节器）作为必要的分子开关。研究团队进一步揭示，这一开关的功能障碍会削弱 T 细胞对先前病毒感染的“记忆”能力，并且会影响小鼠体内抗癌免疫反应的诱导。
研究结果表明，或许能够从药理学上利用这种转变来提高癌症免疫疗法的疗效。
当杀伤性T 细胞（或 CD8 + ）被靶抗原激活时，它们会启动大多数其他健康细胞仅在缺氧时才会使用的代谢途径。这种代谢类型（涉及一种称为有氧糖酵解的代谢过程）支持杀伤性 T 细胞增殖和摧毁其靶细胞所必需的多个过程。
大多数杀伤性 T 细胞在清除感染后会死亡。然而，少数细胞会转变为中央记忆 CD8 + T 细胞 (Tcms)，这些细胞会在血液循环中停留，建立我们所谓的免疫力：如果再次遇到相同的病原体，能够迅速产生致命反应。为了实现这种转变，T 细胞会关闭有氧糖酵解，并以其他方式调整其代谢，以长期存在于组织或血液循环中。它们究竟是如何做到这一点的，至今仍不得而知。
意识到 PPARβ/δ 能激活与记忆 T 细胞相关的多种代谢过程，研究人员推测该分子可能在记忆 T 细胞的形成中发挥关键作用。他们分析了接种黄热病疫苗后长期收集的免疫基因表达数据，结果如预期所示，发现 PPARβ/δ 在这些记忆 T 细胞中高度表达。
他们在小鼠身上的研究表明，PPARβ/δ 在 T 细胞中的激活并非发生在对病毒感染的免疫反应高峰期，而是在免疫反应逐渐减弱时。进一步研究发现，如果 CD8+ T 细胞无法表达 PPARβ/δ，它们就无法完成成为循环中央记忆 T 细胞（Tcm）所需的代谢转换。抑制 PPARβ/δ 的表达不仅会削弱这些 Tcm 的形成，还会降低肠道驻留记忆 T 细胞在感染后的存活率。
研究人员发现，当 T 细胞暴露于白细胞介素15（一种对中央记忆 T 细胞（Tcm）形成至关重要的免疫因子）时，TCF1 蛋白的表达会激活 PPARβ/δ 通路。TCF1 已被证明在 Tcm 遇到目标病原体时的快速扩增中起关键作用。在这项研究中，研究人员进一步表明，TCF1 对 Tcm 的维持同样重要。
事实上，TCF1 的表达是肿瘤中 CD8+ T 细胞亚群（即祖细胞耗竭 T 细胞）的标志。这些祖细胞耗竭的 T 细胞通常会沿着两条路径发展：它们可能进入深度耗竭状态，成为“终末耗竭” T 细胞，或者在适当的刺激下增殖，生成能够杀死癌细胞的“效应” CD8+ T 细胞。检查点阻断免疫疗法（如抗 PD-1 抗体）可以为这些细胞提供所需的刺激。
TCF1 调节 T 细胞中的 PPARβ/δ 通路这一发现，提出了一个可能性：该通路在祖细胞耗竭 T 细胞的形成和维持中同样至关重要。研究人员进一步证实了这一点。他们发现，从 T 细胞中删除 PPARβ/δ 基因会导致黑色素瘤小鼠模型中祖细胞耗竭 T 细胞的丧失。此外，他们还证明，PPARβ/δ 通路可以抑制祖细胞耗竭 T 细胞向终末耗竭发展的趋势。
为了评估这些发现的治疗潜力，何平智、贝维拉夸及其团队将 T 细胞暴露于一种能够激活 PPARβ/δ 的分子，并使用这些经过处理的细胞治疗小鼠黑色素瘤模型。结果表明，这些处理过的细胞比未经处理的细胞更有效地延缓了小鼠黑色素瘤的生长，同时展现出祖细胞耗竭 T 细胞的生化特征，预示着它们已准备好产生具有抗癌能力的后代。
基于这些发现，研究者认为针对 PPARβ/δ 信号传导可能是提高 T 细胞介导的抗肿瘤免疫力的一种有前途的方法。
如何在人体中实现这一目标将是实验室进一步研究的课题。
文章来源：《Science Immunology》
DOI ：10.1126/sciimmunol.adn2717
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