生物医学研究的突破有望为免疫疗法开发和疾病建模带来新见解。德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的科学家创建了一种人源化小鼠模型，该模型具有人类免疫系统和类似人类的肠道微生物组，能够产生特异性抗体反应。
研究团队由医学博士 Paolo Casali 领导，他是德克萨斯大学阿什贝尔史密斯教授和 Joe R. 和 Teresa Lozano Long 医学院微生物学、免疫学和分子遗传学系的杰出研究教授。Casali 在免疫学和微生物学领域拥有 50 年的生物医学研究经验，是抗体反应分子遗传学和表观遗传学领域的领先研究人员。
左图：狼疮 THX 小鼠（huNSGW41 衍生）的颧部皮疹（注射 pristane 三周后）。中图：狼疮 THX 和 THX 小鼠的血清抗核 IgG（比例尺，20 μm）和肾脏免疫病理学（H&E 和抗 huIgG 免疫荧光；比例尺，100 μm）（注射 pristane 或 PBS 12 周后）。
该研究成果发表在2024年6月的《自然免疫学》杂志上，其目标是通过创建具有完全发育和功能齐全的人类免疫系统的人性化小鼠来克服目前可用的体内人类模型的局限性。
小鼠由于体型较小、易于操作、与人类具有许多共同的免疫元素和生物学特性并且易于进行基因改造，被广泛应用于生物和生物医学研究中。
然而，小鼠的 1,600 多个免疫反应基因中有许多与人类基因不一致，导致小鼠作为人类免疫反应预测指标存在差异或缺陷。这使得开发一种能够忠实再现人类免疫反应的“人源化”小鼠模型成为当务之急。
首批人源化小鼠于 20 世纪 80 年代诞生，用于模拟人类 HIV 感染和人类对 HIV 的免疫反应。人源化小鼠的诞生，是通过向免疫缺陷小鼠注射人类外周淋巴细胞、造血干细胞或其他人类细胞来实现的。
然而，以前和现在的模型都无法发育出功能齐全的人体免疫系统，寿命较短，也无法产生有效的免疫反应。这使得它们不适合用于体内人体免疫疗法的开发、人类疾病建模或人类疫苗的开发。
Casali 团队首先向免疫缺陷的 NSG W41 突变小鼠心内（左心室）注射了从脐带血中纯化的人类干细胞。
几周后，一旦移植成功，小鼠就会接受 17b-雌二醇 (E2) 激素调节，这是体内最有效和最丰富的雌激素形式。Casali 等人的先前研究提出了雌激素激素调节，他们认为雌激素可以促进人类干细胞的存活，促进 B 淋巴细胞分化以及产生针对病毒和细菌的抗体。
由此产生的人类化小鼠被称为 TruHuX（真正人类，或 THX），拥有完全发育和功能齐全的人类免疫系统，包括淋巴结、生发中心、胸腺人类上皮细胞、人类 T 和 B 淋巴细胞、记忆 B 淋巴细胞和浆细胞，可产生与人类相同的高度特异性抗体和自身抗体。
THX小鼠在分别接种沙门氏菌鞭毛蛋白和辉瑞 COVID-19 mRNA 疫苗后，对鼠伤寒沙门氏菌和 SARS-CoV-2 病毒 Spike S1 RBD 产生了成熟的中和抗体反应。注射 pristane（一种引发炎症反应的油）后，THX 小鼠也容易产生成熟的系统性红斑狼疮自身免疫。
表示，THX小鼠的发现为人类体内实验、开发癌症检查点抑制剂等免疫疗法、开发人类细菌和病毒疫苗以及模拟多种人类疾病开辟了可能性。他还希望这种新方法可以取代使用非人类灵长类动物进行免疫学和微生物生物医学研究。
由于之前对雌激素和免疫系统的影响的研究很少，Casali希望这一发现能够促进对该主题的进一步研究。
研究人员通过充分利用雌激素活性来支持人类干细胞和人类免疫细胞分化和抗体反应，THX 小鼠为人类免疫系统研究、人类疫苗开发和治疗学测试提供了一个平台。
利用 THX 模型，Casali 实验室目前正在研究人体在系统和局部层面对 SARS-CoV-2（COVID-19）的体内免疫反应，以及人类记忆 B 淋巴细胞、其生成对核受体 RORα 的依赖性以及导致 RORα 表达和失调的事件。
他们还在探索介导人类浆细胞生成的表观遗传因素和机制。浆细胞是一种细胞工厂，可以每秒数千个的速度产生针对细菌、病毒或癌细胞的抗体。
文章来源：《Nature Immunology (2024)》
DOI ：10.1038/s41590-024-01880-3
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